Chapitre 8 - L'appareil rénal et urinaire

Figure 8.1 Rapports de la vascularisation, du glomérule et des éléments tubulaires du néphron et
orientation de ces éléments dans le cortex et la médullaire du rein

Les vaisseaux du rein ne vascularisent que les éléments glomérulaires et tubulaires. Ils apportent les résidus à filtrer, recyclent les nutriments, les protéines et les électrolytes et fournissent l’oxygène nécessaire à la vie de l’organe. Le cortex reçoit 90% du flux sanguin, cette proportion diminuant en direction de la médullaire. Ce contraste marqué d’apport sanguin et l’orientation des unités de filtration sont essentiels au mécanisme à contre-courant grâce auquel l’urine est concentrée et se charge des déchets et substances potentiellement toxiques pour le rein.

Le glomérule comporte un pôle vasculaire par où arrive l’artériole afférente et un pôle d’où sort l’artériole efférente. Les artérioles efférentes donnent naissance à un réseau de capillaires péritubulaires, à l’exception du tube contourné distal qui, lui, jouxte l’artériole afférente du glomérule. Les tubes proximaux et distaux, innervés par les terminaisons nerveuses sympathiques, répondent à la stimulation du système nerveux autonome et à des médiateurs hormonaux, tels que la vasopressine (hormone antidiurétique (ADH)). La macula densa, qui fait partie de l’appareil juxtaglomérulaire du rein, produit la rénine, médiateur de la pression artérielle, en réponse aux variations de la pression osmotique et de la pression artérielle. La rénine agit sur l’angiotensinogène pour donner l’angiotensine I. Sous l’effet d’une enzyme hépatique, l’angiotensine I se transforme en un octopeptide, l’angiotensine II, agent hypertenseur très actif qui agit notamment par le biais d’une constriction des artérioles glomérulaires et d’une production accrue d’aldostérone.

Le filtre glomérulaire permet uniquement le passage des protéines d’un certain poids moléculaire et d’une certaine charge électrostatique. La filtration du plasma est régulée par l’équilibre entre les pressions osmotique et hydrostatique. Des glycosaminoglycanes (mucopolysaccharides) chargés négativement inhibent par répulsion électrostatique la filtration des substances anioniques. La membrane basale glomérulaire comprend plusieurs couches dont trois importantes: un endothélium fenestré, la membrane basale proprement dite et un épithélium pavimenteux constitué de pédicelles imbriqués qui ménagent les pertuis au travers desquels passe le filtrat. En cas de lésion de cette membrane basale spécialisée, ou de l’endothélium capillaire, l’albumine (protéine de poids moléculaire élevé) peut se répandre en quantités anormalement élevées dans l’urine. La présence d’un excès d’albumine ou d’autres macroprotéines dans l’urine est un indice de lésion glomérulaire ou tubulaire.

Entourant chaque tube et chaque glomérule, il existe dans le rein une petite quantité de tissu conjonctif que l’on appelle l’interstitium rénal. L’interstitium est très discret dans la corticale du rein et plus important dans la médullaire. Avec le vieillissement de l’individu, la proportion de cellules interstitielles dans le cortex augmente de concert avec l’apparition de fibrose et de tissu  cicatriciel.  Les cellules  de  l’interstitium  contiennent  des gouttelettes lipidiques et peuvent agir sur le contrôle de la pres-sion artérielle par la libération d’agents vasoconstricteurs ou vasodilatateurs. Un certain nombre de glomérulopathies peuvent être compliquées de lésions tubulaires et interstitielles, et inverse-ment. De ce fait, en cas d’insuffisance rénale dépassée, il est quelquefois difficile de définir précisément le mécanisme pathogénique impliqué.

Les tubes proximaux réabsorbent 80% du sodium, de l’eau et du chlore, ainsi que 100% de l’urée. La partie terminale des tubes proximaux (segment P3) est la plus vulnérable aux substances xénobiotiques néphrotoxiques. Lorsque les cellules proximales sont lésées par des métaux lourds, tels que le chrome, la capacité du rein de concentrer les urines est altérée et l’urine est anormalement diluée. En cas de toxicité dirigée contre le segment P3, on assiste à la libération dans l’urine d’enzymes, telles que la phosphatase alcaline intestinale, la N-acétyl-beta-D-glucosaminidase (NAG) ou la protéine de Tamm-Horsfall.

Le diagnostic et les tests de néphrotoxicité

La créatinine (Cr) est une autre substance qui passe au travers du glomérule, mais qui n’est que très peu réabsorbée par les tubes proximaux. Lors de l’insuffisance rénale, les reins perdent leur capacité d’éliminer les toxines produites par l’organisme et la créatinine sérique augmente. Etant donné que cette substance provient du catabolisme musculaire et dépend de la masse maigre du patient, la sensibilité et la spécificité de ce paramètre pour mesurer la fonction rénale sont faibles. On utilise néanmoins les mesures de créatinine pour des raisons pratiques. Un test plus sensible et plus spécifique de la capacité d’épuration plasmatique du rein consiste à calculer la clairance de la créatinine (Cl_Cr) qui s’obtient par la formule générale Cl_Cr= U_Cr V/P_Cr où U_Cr V est la quantité de créatinine excrétée par unité de temps, et P_Cr la concentration plasmatique en créatinine. Cependant, la clairance de la créatinine est difficile à mesurer, car elle nécessite le recueil des urines de vingt-quatre heures. Cette méthode n’est donc pas commode pour les tests en milieu professionnel. Les tests de clairance de substances marquées par des isotopes radioactifs, comme l’iodohippurate, dont l’excrétion est presque exclusivement rénale, sont une autre possibilité mais, outre leur coût élevé, ils posent eux aussi des problèmes pratiques si l’on veut les réaliser en milieu de travail. Une comparaison de la fonction rénale des deux reins peut être faite par double scintigraphie rénale isotopique ou par cathétérisme sélectif des deux reins, via l’uretère. Il est clair que ces méthodes ne peuvent pas être employées pour des tests à grande échelle en milieu professionnel. Etant donné qu’une perte de fonction rénale allant jusqu’à 70 à 80% peut s’installer avant toute élévation de la créatinine sérique et que les autres tests existants sont difficiles à pratiquer ou trop coûteux, il est nécessaire de recourir à des marqueurs biologiques non invasifs pour déceler les effets sur les reins d’expositions intermittentes à de faibles doses d’agents néphrotoxiques. La partie ci-après sur les marqueurs biologiques étudie de manière détaillée un certain nombre de substances permettant de déceler les lésions rénales dues à des faibles doses de toxiques ou les modifications précancéreuses du tractus urinaire.

Les cellules du tube proximal réabsorbent 80% des liquides, mais c’est au mécanisme de «contre-courant» et aux tubes distaux que revient la régulation fine des quantités de liquides à réabsorber, par le biais de l’hormone antidiurétique (ADH). Cette hormone est sécrétée par l’hypophyse qui est située à la base du cerveau et les quantités d’ADH libérées dans la circulation sont fonction de la pression osmotique et de la volémie. Des substances exogènes, telles que le lithium, peuvent léser les tubes distaux et causer un diabète insipide rénal (urine excessivement diluée). Le diabète insipide peut également être d’origine héréditaire. Les substances xénobiotiques affectent généralement les deux reins, mais l’interprétation devient complexe lorsque l’exposition à ces produits est difficile à objectiver ou en cas de maladie rénale préexistante. Par conséquent, c’est souvent à la suite d’expositions accidentelles à des doses élevées que l’on a pu identifier les substances néphrotoxiques. La majorité des expositions à des substances toxiques pour les reins, sur le lieu de travail, concernent de faibles doses et passent inaperçues en raison de la réserve du capital de filtration du rein et de sa capacité compensatoire (hypertrophie réactionnelle). A ce jour, les méthodes cliniques ne permettent toujours pas de déceler les expositions à de faibles doses.

L’anatomie et la physiopathologie de la vessie

La vessie est un organe creux qui sert à entreposer l’urine. Normalement, elle se contracte de façon volontaire pour permettre la miction par l’intermédiaire de l’urètre. La vessie est située dans la partie antérieure et inférieure de la région pelvienne. Elle est flanquée de part et d’autre, par abouchement, de deux tubes musculeux parcourus de contractions péristaltiques, les uretères, qui transportent l’urine des reins vers la vessie. La lumière des bassinets, des uretères et de la vessie est tapissée par l’urothélium qui est un épithélium de transition. La couche externe de l’urothélium est faite de cellules «parapluie» recouvertes d’une couche de mucopolysaccharides. Les cellules de l’urothélium sont disposées en couches successives jusqu’à la membrane basale de la vessie. Ainsi, les cellules profondes sont protégées par les cellules plus superficielles. Toutefois,  si  la  couche  protectrice  de  mucopolysaccharides est endommagée, les cellules basales deviennent vulnérables aux substances présentes dans l’urine. L’architecture cellulaire de l’épithélium transitionnel lui permet tour à tour de se dilater ou de se contracter, et la desquamation normale des cellules urothéliales ne nuit pas à l’intégrité des cellules basales.

La régulation neurophysiologique qui équilibre le stockage de l’urine et la miction peut subir les effets néfastes de chocs électriques ou d’autres traumatismes, notamment des lésions de la moelle épinière qui peuvent survenir sur le lieu de travail. Nombre de quadriplégiques décèdent suite à la perte du contrôle vésical qui se complique de lésions rénales chroniques par infections et lithiases. Il n’est pas rare d’observer des infections chroniques dues à une vidange incomplète de la vessie, d’origine neurologique ou obstructive (par exemple, fracture du bassin ou autres traumatismes de l’urètre avec sténose résiduelle). Une vulnérabilité particulière à des substances exogènes sur le lieu de travail peut être à l’origine d’infections chroniques par des bactéries ou de lithiases responsables de pathologies inflammatoires chroniques et malignes de la vessie.

Etant donné que de nombreuses altérations biochimiques surviennent lors de la cancérogenèse, les molécules libérées par les lésions et les processus de réparation de la vessie peuvent servir de marqueurs intermédiaires pour des maladies toxiques ou malignes. Les cellules de la vessie, comme celles du rein, sont dotées de systèmes enzymatiques actifs, tels que le cytochrome P-450, capable d’activer ou d’inactiver les substances xénobiotiques. Le degré d’activité des enzymes est déterminé par l’hérédité et fait montre de polymorphisme génétique. L’urine évacuée contient des cellules provenant de l’exfoliation de l’épithélium transitionnel des reins, des uretères, de la vessie, de l’urètre prostatique et de l’urètre. Les altérations de ces cellules, survenues dans le cadre des pathologies du rein et de la vessie, peuvent être détectées grâce à des marqueurs biologiques. D’après Virchow, toutes les maladies commencent dans les cellules. Cela doit inciter à donner à ces dernières toute l’importance qui leur revient, car elles sont le «miroir moléculaire» de l’exposition aux substances xénobiotiques nocives.

La toxicologie de l’environnement et du milieu de travail

Un nombre important de données épidémiologiques tendent à confirmer la relation de cause à effet entre l’exposition professionnelle à des substances toxiques et le cancer de la vessie, mais le rôle précis de ces expositions dans l’insuffisance rénale et le cancer du rein est difficile à évaluer. Il a été estimé que jusqu’à 10% des cas d’insuffisance rénale dépassée peuvent être attribués à des expositions professionnelles, mais ces résultats sont difficiles à valider étant donné que les expositions aux nuisances chimiques ou environnementales varient sans cesse, que les critères de diagnostic ne sont pas homogènes et que le temps de latence entre l’exposition et l’apparition de la maladie est souvent long. Selon les estimations, jusqu’à deux tiers des néphrons des deux reins peuvent avoir cessé d’assumer leur fonction avant que la perte du pouvoir d’épuration rénale ne devienne cliniquement décelable. Cependant, des observations concordantes semblent indiquer que des facteurs de néphrotoxicité antérieurement considérés comme socio-économiques ou ethniques pourraient être liés à l’environnement, ce qui renforce l’hypothèse selon laquelle les produits toxiques jouent un rôle dans la pathogenèse de l’insuffisance rénale.

Tableau 8.1 Enzymes du rein intervenant dans le métabolisme des médicaments¹

¹  Les enzymes de phase I catalysent des réactions d’oxydation, de réduction ou d’hydrolyse. Les enzymes de phase II catalysent généralement la conjugaison. Les enzymes auxiliaires agissent de façon secondaire ou accessoire pour faciliter le métabolisme des médicaments.

Source: National Research Council, 1995.

Les maladies rénales et urinaires non malignes

Les glomérulonéphrites sont des maladies inflammatoires réactionnelles de la membrane basale glomérulaire et de l’endothélium capillaire. La maladie peut prendre une forme aiguë ou chronique et les causes sont diverses: maladies infectieuses, auto-immunes ou inflammatoires, ou expositions à des substances toxiques. Les glomérulonéphrites s’accompagnent d’une vasculite systémique ou limitée aux reins. En cas de néphrotoxicité intense dirigée contre l’interstitium, des lésions secondaires et chroniques des glomérules surviennent également. La présence à l’examen microscopique de croissants épithélio-glomérulaires ou de formes prolifératives signe la glomérulonéphrite dans les biopsies de reins. Les symptômes de glomérulonéphrite sont la présence de sang, de cylindres hématiques (globules rouges) ou de protéines dans les urines, associée à de l’hypertension artérielle. Des modifications des protéines sanguines peuvent apparaître, notamment une baisse de certaines fractions du complément sérique. Celui-ci est un ensemble complexe de protéines qui interagissent et interviennent dans le système immunitaire, la défense de l’hôte et la coagulation. Des observations directes et indirectes confirment l’importance des substances xénobiotiques en tant que facteurs causals dans l’apparition de certaines glomérulonéphrites.

Le glomérule empêche les globules rouges du sang transporteurs d’oxygène de passer au travers de son filtre. Après centrifugation, lorsqu’on examine l’urine normale au fort grossissement microscopique, on ne décèle qu’un globule rouge par 10 ml. Lorsque les globules rouges passent au travers du filtre glomérulaire et deviennent éventuellement dysmorphiques, on assiste à la formation de cylindres hématiques qui sont moulés sur la forme cylindrique des tubes collecteurs.

La responsabilité des produits toxiques en tant que facteurs étiologiques des maladies glomérulaires est confirmée par des études épidémiologiques qui révèlent des expositions à ce type de produits chez des patients dialysés ou atteints de glomérulonéphrite. Il est rare de trouver des signes de lésions glomérulaires consécutives à une exposition aiguë à un hydrocarbure, bien que des études épidémiologiques en aient déjà signalé avec un rapport de cotes (odds ratio (OR)) compris entre 2,0 et 15,5. Un exemple de toxicité aiguë, le syndrome de Goodpasture par intoxication aux hydrocarbures, est causé par la présence dans le sérum d’anticorps dirigés contre le foie et les cellules pulmonaires, avec une réactivité croisée pour la membrane basale glomérulaire. Une exacerbation d’un syndrome néphrotique avec des quantités importantes de protéines dans les urines a également été observée chez des individus réexposés à des solvants organiques, tandis que d’autres études révèlent un lien temporel entre ces expositions et divers troubles rénaux. D’autres solvants, tels que les agents dégraissants, les peintures et les colles, jouent un rôle dans les formes plus chroniques de la maladie. Grâce aux connaissances acquises sur les mécanismes d’excrétion et de réabsorption des solvants, on peut identifier des marqueurs biologiques parce que même des lésions glomérulaires discrètes s’accompagnent de globules rouges en quantité anormale dans l’urine. Bien que la présence de globules rouges dans l’urine soit un signe cardinal de lésion glomérulaire, il est important d’éliminer les autres causes d’hématurie.

Néphrite tubulo-interstitielle. Comme mentionné précédemment, l’étiologie de l’insuffisance rénale chronique dépassée est souvent difficile à déterminer. Elle peut être de nature essentiellement glomérulaire, tubulaire ou interstitielle, apparaître soit à la suite de multiples épisodes aigus, soit sous l’effet d’expositions chroniques à de faibles doses de toxiques. La néphrite tubulo-interstitielle chronique se caractérise par une fibrose de l’interstitium et une atrophie tubulaire. Dans sa forme aiguë, on observe un important infiltrat inflammatoire associé à une collection liquidienne dans les espaces interstitiels. La néphrite tubulo-interstitielle peut concerner essentiellement l’interstitium ou bien se manifester à la suite de lésions tubulaires chroniques, ou encore être la conséquence de causes postrénales, telles qu’une obstruction. L’enzyme prostaglandine-A-synthétase tire son origine essentiellement dans l’interstitium et intervient dans le réticulum endoplasmique de la «chaîne de fabrication de protéines» de la cellule. Certains produits xénobiotiques, tels que la benzidine et les nitrofuranes, sont des cosubstrats réducteurs pour la prostaglandine-A-synthétase et exercent une toxicité envers l’interstitium.

Les néphrites tubulo-interstitielles peuvent être provoquées par une exposition au cadmium, au plomb, ainsi qu’à un certain nombre de solvants organiques. Dans la plupart des cas, il s’agit d’expositions chroniques à de faibles doses et la toxicité passe inaperçue à cause de la réserve de fonction rénale et de la capacité qu’a le rein de restaurer certaines de ses fonctions. Une néphrite tubulo-interstitielle peut également être la conséquence de lésions vasculaires, par exemple par intoxication chronique au monoxyde de carbone. Les cellules des tubes contournés proximaux sont les plus vulnérables aux substances toxiques présentes dans le sang en raison d’une exposition intense aux toxines qui traversent le glomérule, de la présence de systèmes enzymatiques internes qui activent les toxiques et du transport sélectif de ces derniers. Selon l’épithélium des différents segments du tube pro-ximal, les enzymes lysosomiales peroxydasiques et d’autres composantes des mécanismes génétiques ont des caractéristiques légèrement différentes. Ainsi, la toxicité au chrome peut se révéler par des lésions à la fois interstitielles et tubulaires. Des lésions des tubes collecteurs peuvent survenir lorsque des enzymes spécifi-ques activent des substances xénobiotiques telles que le chloroforme, l’acétaminophène et le p-aminophénol, de même que des antibiotiques comme la loradine. Une conséquence indirecte des lésions des tubes collecteurs est l’incapacité du rein d’acidifier l’urine, avec pour corollaire l’apparition d’une acidose métabolique.

Diabète insipide néphrogénique. Cette maladie héréditaire ou acquise se caractérise par une dilution anormale de l’urine. La forme héréditaire implique des mutations des récepteurs à l’hormone antidiurétique (ADH) qui sont localisés sur la membrane basale et baso-latérale des tubes collecteurs et dans la branche descendante de l’anse de Henle. L’ADH régule précisément la réabsorption d’eau et de certains ions tels que le potassium. Le diabète insipide acquis peut concerner les cellules tubulaires ou l’interstitium, ces deux éléments pouvant être atteints par diverses pathologies. Le diabète insipide néphrogénique peut s’observer dans l’insuffisance rénale dépassée à la suite d’une atteinte diffuse de l’interstitium. Ce dernier est alors incapable de maintenir l’environnement hypertonique nécessaire aux mouvements passifs d’eau à partir des tubes collecteurs. Les maladies qui entraînent des altérations interstitielles diffuses sont notamment les pyélonéphrites, l’anémie falciforme et les uropathies obstructives. Lorsqu’elles sont associées à des expositions professionnelles, ces maladies rendent le rein plus vulnérable aux substances xénobiotiques. On a pu établir qu’un petit nombre de composés néphrotoxiques nuisent particulièrement aux cellules des tubes collecteurs. Une pollakiurie diurne ou nocturne (mictions fréquentes) et une polydipsie (soif excessive) sont les principaux symptômes du diabète insipide néphrogénique. En réponse à l’ADH, les mouvements des liquides à travers les cellules des tubes collecteurs génèrent des canaux qui affectent la fonction microtubulaire des cel-lules. Ainsi, des médicaments tels que la colchicine sont susceptibles d’affecter l’ADH. Deux médicaments semblent agir par des mécanismes légèrement différents pour contrer l’ADH: l’hydrochlorothiazide et l’indométhacine, inhibiteur de la prostaglandine synthétase.

Le diabète insipide consécutif à un traitement au lithium dépend de la durée du traitement, du taux sérique moyen de lithium et de la dose totale de carbonate de lithium absorbée. Il est intéressant de constater que le lithium se concentre dans les tubes collecteurs et affecte l’adénosine monophosphorique cyclique (AMP) qui joue un rôle dans le mécanisme de transport actif des ions. Les expositions à d’autres composés, tels que le méthoxyflurane et la déméclocycline (utilisée dans le traitement de l’acné), peuvent également entraîner un diabète insipide néphrogénique par une voie différente qui rend les cellules épithéliales insensibles à l’ADH.

Hypertension. L’élévation de la pression artérielle, qui est la deuxième cause la plus fréquente d’insuffisance rénale dépassée, peut être attribuable à de très nombreux mécanismes étiologiques. L’hypertension artérielle peut être causée par une néphropathie diabétique, une néphropathie obstructive, une glomérulonéphrite, une maladie polykystique du rein, une pyélonéphrite ou une vasculite, beaucoup de ces maladies étant elles-mêmes liées à l’exposition à des composés toxiques. Un petit nombre d’expositions professionnelles sont directement corrélées à l’apparition de l’hypertension artérielle. L’une d’elles est la toxicité au plomb qui entraîne une ischémie glomérulaire et des lésions tubulo-interstitielles. Le mécanisme de l’hypertension artérielle induite par le plomb est probablement sous la dépendance de l’appareil juxtaglomérulaire, par le biais de la libération de rénine et la transformation de la rénine par les enzymes hépatiques en angiotensine II. Les médicaments pouvant entraîner de l’hypertension artérielle sont notamment les amphétamines, les œstrogènes et les contraceptifs oraux, les stéroïdes, le cisplatine, l’alcool et les antidépresseurs tricycliques. L’hypertension artérielle peut apparaître de façon progressive ou se déclarer brutalement dans les formes malignes. L’hypertension artérielle maligne, caractérisée par une pression artérielle diastolique supérieure à 110 mm Hg, s’accompagne de nausées, de vomissements et de céphalées sévères et constitue une urgence médicale. On dispose de nombreux médicaments pour la combattre, mais un traitement trop brutal peut entraîner une hypoperfusion rénale et, secondairement, une perte supplémentaire de fonction rénale. Chaque fois que possible, le traitement de choix consistera à soustraire la personne intoxiquée à la substance néphrotoxique.

Le diagnostic différentiel de l’hématurie et de la protéinurie

L’hématurie (GR dans l’urine) et la pyurie (GB dans l’urine) sont les symptômes primaires de nombreuses maladies du système rénal et urinaire et peuvent être considérées, à des fins de classification, comme des marqueurs biologiques cellulaires non spécifiques. En raison de leur importance, elles feront l’objet de commentaires séparés. Le problème qui se pose aux médecins du travail consiste à déterminer si une hématurie est le signe d’une maladie chronique occulte susceptible de mettre en danger la vie du patient ou si elle est imputable à des expositions de nature professionnelle. L’évaluation clinique d’une hématurie doit s’appuyer sur une méthode normalisée permettant de déterminer si l’hématurie est d’origine prérénale, rénale ou postrénale.

Une hématurie peut faire suite à des lésions du rein proprement dit ou à des lésions à n’importe quel niveau des voies excrétrices urinaires, notamment le rein, le bassinet, les uretères, la vessie, la prostate et l’urètre. Un épisode unique d’hématurie impose un examen médical ou urologique en raison de la gravité de certaines maladies associées à ce symptôme. La présence de plus d’un globule rouge au fort grossissement microscopique peut être pathologique. Cependant, une hématurie importante peut passer inaperçue à l’examen microscopique lorsque l’urine est hypotonique (diluée) avec hémolyse subséquente. Une pseudo-hématurie peut être causée par les betteraves, les baies, les colorants végétaux et les fortes concentrations en urate. Une hématurie initiale suggère une origine urétrale; une hématurie terminale est généralement d’origine prostatique; et une hématurie permictionnelle est d’origine vésicale, rénale ou urétérale. Dans 21% des cas de tumeurs vésicales, on observe une hématurie majeure, tandis qu’une hématurie microscopique n’est constatée que dans 2,2 à 12,5% de ces maladies.

La découverte de cellules dysmorphiques lors de l’évaluation quantitative d’une hématurie suggère une origine haute, en particulier en présence de cylindres hématiques. La relation entre l’hématurie et la protéinurie permet d’en savoir plus. Le filtre glomérulaire arrête pratiquement toutes les protéines de poids moléculaire supérieur à 250 000 daltons, tout en laissant passer librement les protéines de faible poids moléculaire qui seront réabsorbées normalement par les cellules tubulaires proximales. La présence de protéines de poids moléculaire élevé dans l’urine indique un saignement au niveau inférieur du tractus, tandis que la présence de protéines de faible poids moléculaire est un signe de lésions tubulaires. L’examen du rapport alpha–1-microglobuline/albumine et  a–2-macroglobuline/albumine permet de différencier les néphropathies glomérulaires des néphropathies tubulo-interstitielles et des saignements de la portion distale des voies excrétrices pouvant signer une néoplasie urothéliale et d’autres causes postrénales, comme les infections des voies excrétrices urinaires.

Un problème diagnostique particulier se pose lorsque deux ou plusieurs processus pathologiques responsables du même symptôme sont présents simultanément, par exemple, une hématurie dans une néoplasie urothéliale combinée à une infection des voies urinaires. Si un patient est atteint des deux types de maladies et que l’infection est traitée et éradiquée, le cancer demeure. Par conséquent, il est important de déterminer la vraie cause des symptômes. Dans la population, on trouve une hématurie chez 13% des individus soumis à un dépistage. Dans environ 20% des cas, il s’agit de pathologies rénales ou vésicales significatives et 10% d’entre elles vont donner lieu à des tumeurs malignes du tractus urinaire. Par conséquent, une hématurie constitue un marqueur biologique important de pathologie et mérite d’être prise en compte de façon appropriée.

Tableau 8.2 Causes les plus fréquentes d'hématurie, selon l'âge et le sexe

Source: Wyker, 1991.

L’utilisation conjointe de marqueurs biologiques récemment découverts et de la cytologie conventionnelle pour l’évaluation d’une hématurie permet de s’assurer qu’aucune pathologie maligne occulte ou débutante ne passe inaperçue (voir ci-après la partie sur les marqueurs biologiques). Pour le spécialiste de la médecine du travail, il est important de déterminer si l’hématurie est due à l’exposition à un produit toxique ou à un cancer occulte. Le type d’exposition et l’âge du patient sont des paramètres capitaux pour pouvoir prendre une décision clinique responsable. Une étude récente a démontré que les deux meilleurs indicateurs de lésions vésicales précancéreuses étaient l’hématurie et les marqueurs biologiques sur cellules urinaires desquamées en provenance de la vessie. Dans tous les cas de lésions glomérulaires, on observe une hématurie chez seulement 60% des patients atteints de cancer de la vessie et 15% des patients porteurs de pathologies malignes au niveau du rein lui-même. Par conséquent, l’hématurie reste un symptôme important de maladies rénales et postrénales sans pour autant être spécifique.

Les tests de néphrotoxicité: les marqueurs biologiques

Traditionnellement, les dosages des substances toxiques sur le lieu de travail ont constitué la principale méthode d’identification des risques de toxicité auxquels sont exposés les travailleurs. Cependant, on ne connaît pas tous les produits toxiques et, par conséquent, certains échappent à la surveillance. De plus, du fait des variations individuelles de prédisposition, les substances xénobiotiques affecteront certains sujets et pas d’autres.

Figure 8.2 Classes de marqueurs biologiques

Tableau 8.3 Critères de sélection des marqueurs biologiques

Source: Hemstreet et coll., 1996.

La détermination à dresser la carte du génome humain dont fait preuve la communauté scientifique internationale, projet rendu possible par les progrès de la biologie moléculaire, a jeté les bases des principes d’identification des marqueurs biologiques de susceptibilité. La plupart des maladies humaines, notamment celles qui sont dues à une exposition à des toxiques de l’environnement, mettent en jeu une myriade de gènes qui reflètent une forte diversité génétique (polymorphisme). Un exemple d’un tel phénomène, déjà mentionné plus haut, est le système enzymatique oxydatif P-450 capable de métaboliser les substances xénobiotiques au niveau du foie, du rein ou de la vessie. Les facteurs de prédisposition peuvent également contrôler le mécanisme essentiel qui sous-tend la réparation de l’ADN et influencer la sensibilité à plusieurs types de signaux importants pour l’oncogenèse (facteurs de croissance). Ces facteurs pourraient aussi expliquer des états pathologiques transmis de façon héréditaire et qui prédisposeraient à la maladie. L’expression phénotypique d’acétylation, lente ou rapide, qui détermine l’acétylation et l’inactivation de certaines amines aromatiques considérées comme étant responsables de cancers de la vessie, constitue un exemple important de facteur de prédisposition héréditaire. Les marqueurs biologiques de susceptibilité comprennent, outre les gènes qui régulent l’activation des substances xénobiotiques, des proto-oncogènes et des oncogènes suppresseurs. Le contrôle de la croissance de la cellule tumorale met en jeu un certain nombre de systèmes complexes interactifs. Ces derniers comprennent un équilibre de (proto)oncogènes positifs et d’oncogènes (suppresseurs) négatifs. Les proto-oncogènes contrôlent la croissance normale de la cellule et son développement, tandis que les oncogènes suppresseurs commandent la division cellulaire normale et la différenciation cellulaire. D’autres gènes peuvent contribuer à des états pathologiques préexistants, comme une tendance à l’insuffisance rénale consécutive à des maladies sous-jacentes telles que les polykystoses.

La substance xénobiotique elle-même peut constituer le marqueur biologique d’exposition, de même qu’un produit du métabolisme ou des adduits de l’ADN. Dans certains cas, le marqueur biologique est lié à une protéine. Les marqueurs biologiques d’exposition peuvent être en rapport avec l’effet provoqué si ce dernier est transitoire. Si un marqueur biologique d’effet persiste, il peut devenir un marqueur biologique de maladie. Pour être utile, les marqueurs biologiques d’effet doivent être étroitement corrélés à un toxique et donc indiquer une exposition. Pour le dépistage de maladies, l’expression d’un marqueur biologique peu de temps après le début de la maladie fournit la meilleure spécificité. La sensibilité et la spécificité d’un marqueur biologique dépend du rapport entre les risques et les bénéfices que l’on peut attendre du dépistage. Par exemple, un marqueur biologique tel que la F-actine, témoin de différenciation des protéines du cytosquelette, qui présente un aspect modifié au stade précoce de l’oncogenèse, peut n’avoir qu’une faible spécificité pour la détection des états précancéreux parce que tous les individus chez qui on trouve ce marqueur anormal ne développeront pas la maladie. Il peut cependant être utile pour sélectionner les individus et les mettre sous surveillance pendant une chimioprévention, pour autant que le traitement ne soit pas toxique. Il est extrêmement utile de comprendre l’évolution temporelle et le lien fonctionnel entre les différents marqueurs biologiques pour évaluer le risque individuel et comprendre les mécanismes de l’oncogenèse et de la néphrotoxicité.

Les marqueurs biologiques de néphrotoxicité

Les marqueurs biologiques de néphrotoxicité peuvent être en rapport avec l’étiologie de l’insuffisance rénale (pré-rénale, rénale ou post-rénale) et avec les mécanismes impliqués dans la pathogenèse du processus morbide, c’est-à-dire les lésions cellulaires et leur réparation. Les lésions induites par des produits toxiques peuvent se produire au niveau des cellules, du glomérule, de l’interstitium ou des tubules, avec une libération de marqueurs correspondant au niveau lésé. Les substances xénobiotiques peuvent affecter plus d’un compartiment ou être détectées par des marqueurs biologiques en raison de l’interdépendance des cellules à l’intérieur du compartiment. Les perturbations inflammatoires, les maladies auto-immunes et les processus immunologiques renforcent la libération de marqueurs biologiques. Comme c’est le cas pour le mercure, les substances xénobiotiques peuvent s’attaquer à différents compartiments suivant les circonstances. Une exposition aiguë à ce métal se manifeste par une toxicité au niveau des tubes proximaux des reins, tandis que les effets chroniques concernent surtout les artérioles. La réaction à l’agression peut être subdivisée en plusieurs grandes catégories, notamment l’hypertrophie, la prolifération, la dégénérescence (nécrose et apoptose ou mort cellulaire programmée) et les altérations membranaires.

La majorité des facteurs de susceptibilité sont associés à des maladies rénales non provoquées par des produits xénobiotiques. Cependant, 10% des cas d’insuffisance rénale sont attribués à des expositions à des composés toxiques présents dans le milieu ambiant ou à une induction iatrogène par divers composés, comme certains antibiotiques, ou encore à des procédures iatrogènes telles que l’injection d’un produit de contraste néphrographique chez une personne diabétique. Sur le lieu de travail, l’identification d’une insuffisance rénale subclinique avant toute exposition à un stress néphrotoxique additionnel présente une utilité pratique. Si on soupçonne un composé d’être néphrotoxique et que l’effet de ce composé est d’agir dans le sens du développement de la maladie, il est alors possible d’intervenir pour en renverser les effets. Par conséquent, les marqueurs biologiques d’effet éliminent nombre des problèmes soulevés par les calculs de l’exposition et par la définition de la prédisposition individuelle. L’analyse statistique des marqueurs biologiques d’effet en relation avec les marqueurs biologiques de susceptibilité et d’exposition devrait améliorer leur spécificité en tant que tels. Plus le marqueur biologique d’effet est spécifique, moins il est nécessaire de disposer d’un grand échantillon pour identifier de façon scientifique les agents toxiques potentiels.

Tableau 8.4 Marqueurs biologiques potentiels liés à des lésions cellulaires

Source: Finn, Hemstreet et coll., dans National Research Council, 1995.

Un facteur de croissance soluble, aux applications cliniques prometteuses, est le facteur de croissance épidermique urinaire (EGF) qui peut être excrété par le rein et qui est altéré chez les patients atteints d’un carcinome à cellules transitionnelles de la vessie. On a essayé le dosage quantitatif des enzymes urinaires, mais l’utilité de ce procédé est restreinte parce qu’il ne permet pas d’établir l’origine de l’enzyme et n’est pas reproductible. La généralisation de l’utilisation d’enzymes urinaires s’est faite lentement à cause des critères restrictifs mentionnés ci-dessus. Les enzymes évaluées comprennent l’alanine aminopeptidase (alaminopeptidase), la NAG et la phosphatase alcaline intestinale. La NAG est peut-être le marqueur le plus largement accepté pour la surveillance des lésions des cellules des tubules proximaux en raison de sa localisation dans le segment S3 du tubule. Comme on ne connaît pas précisément l’origine cellulaire, ni la pathologie responsable de l’activité de cette enzyme dans l’urine, les résultats sont difficiles à interpréter. De plus, des médicaments, des techniques diagnostiques et des maladies concomitantes, telles qu’un infarctus du myocarde, peuvent compliquer l’interprétation.

Une autre approche consiste à utiliser des anticorps monoclonaux comme marqueurs biologiques pour identifier et quantifier les cellules tubulaires dans l’urine provenant de différents segments du néphron. Cette méthode n’est efficace que si l’on maintient l’intégrité de la cellule lors de la quantification, ce qui nécessite l’emploi d’une technique adéquate de fixation et de manipulation des échantillons. On dispose maintenant d’anticorps monoclonaux qui sont dirigés spécifiquement contre les cellules tubulaires et permettent de distinguer les cellules tubulaires proximales des cellules tubulaires distales ou des cellules des tubes contournés. Le microscope optique ne permet pas de différencier efficacement les leucocytes des divers types de cellules tubulaires, contrairement à la microscopie électronique, qui a prouvé son utilité pour détecter les rejets de greffes. Des techniques telles que l’analyse quantitative de cellules tubulaires imprégnées d’anticorps monoclonaux par microscopie à fluorescence devraient apporter la solution à ce problème. Dans un avenir proche, il devrait être possible de déceler une néphrotoxicité subclinique avec un haut degré de certitude en cas d’exposition.

Les marqueurs tumoraux

Les carcinomes solides naissent souvent de groupes de cellules biochimiquement altérées qui peuvent ou non avoir subi des modifications histologiques ou cytologiques. Des techniques telles que l’analyse quantitative par microscopie à fluorescence pour détecter les marqueurs biologiques qui signent de façon certaine les états précancéreux ouvrent la perspective d’une chimioprévention ciblée. Les altérations biochimiques peuvent survenir de façon désordonnée ou séquentielle. Du point de vue phénotypique, ces changements s’expriment par une progression morphologique qui va de l’atypie à la dysplasie cellulaire et, finalement, à la néoplasie franche. Si on connaît le rôle fonctionnel d’un marqueur biologique et à quel moment dans la séquence de l’oncogenèse il s’exprime, on peut mieux définir la façon de l’utiliser pour identifier la maladie précancéreuse, poser un diagnostic précoce et mettre au point une combinaison de marqueurs biologiques permettant de prédire une récurrence ou une progression tumorale. Un paradigme nécessitant que soient identifiés des profils de marqueurs biologiques uniques et multiples se met actuellement en place pour l’évaluation des marqueurs biologiques.

Figure 8.3 Quatre marqueurs biologiques: G-actine, P-300, DD23 et ADN et leurs relations avec
la progression tumorale et avec la réponse à un traitement chirurgical et à la chimioprévention

Le diagnostic et le traitement des maladies rénales et urinaires d’origine professionnelle

La maladie rénale préexistante

Les changements survenus dans les systèmes de soins de santé partout dans le monde posent le problème de l’assurance des travailleurs et de leur protection en cas d’exposition excessive. Une maladie rénale préexistante importante se voit aux signes suivants: créatinine sérique augmentée; glycosurie (sucre dans l’urine); protéinurie; hématurie et dilution anormale de l’urine. Il importe d’éliminer immédiatement des pathologies systémiques, telles que le diabète et l’hypertension artérielle et, en fonction de l’âge du patient, des maladies congénitales comme les polykystoses rénales. De ce fait, l’examen des urines, tant par bandelettes que par analyse microscopique, est utile au médecin du travail pour déceler des altérations biochimiques et cellulaires. Des mesures de créatinine sérique et de clairance de la créatinine s’imposent en cas d’hématurie, de pyurie ou de protéinurie appréciables qui laissent soupçonner une pathologie sous-jacente.

Divers facteurs sont importants pour évaluer le risque de progression d’une maladie chronique ou d’apparition d’une insuffisance rénale aiguë. Le premier de ces facteurs, inhérent ou acquis, est la limite jusqu’à laquelle le rein est capable de résister à l’exposition à une substance xénobiotique toxique. La réaction du rein à l’agent néphrotoxique, par exemple l’augmentation de la quantité de toxique absorbée ou des altérations du métabolisme rénal, peut varier en fonction d’une pathologie préexistante. Une importance particulière doit être accordée à une diminution du pouvoir de détoxication chez les sujets très jeunes ou très âgés. Une étude a trouvé une forte corrélation entre la sensibilité à une exposition professionnelle et des antécédents familiaux de maladie rénale, ce qui étaie la thèse d’une prédisposition héréditaire. Les maladies sous-jacentes, comme le diabète et l’hypertension artérielle, augmentent la vulnérabilité rénale. Des maladies rares telles que le lupus érythémateux et les vasculites peuvent fragiliser le rein en présence de substances toxiques. Dans la majorité des cas, une sensibilité augmentée sera d’origine multifactorielle et sera souvent le résultat d’un ensemble d’agressions agissant de façon indépendante ou conjointe. Par conséquent, le médecin du travail doit être informé de tout antécédent familial de maladies rénales et de pathologies préexistantes pouvant nuire à la fonction rénale, de même que de toute maladie vasculaire ou cardiaque, en particulier chez les travailleurs âgés.

L’insuffisance rénale aiguë

Tableau 8.5 Principales causes d'insuffisance rénale aiguë d'origine professionnelle

Source: Crepet, 1983.

L’insuffisance rénale aiguë peut être due à un certain nombre de causes prérénales qui ont pour point commun une ischémie du rein par diminution prolongée de la perfusion rénale. L’insuffisance cardiaque et l’obstruction de l’artère rénale en sont deux exemples. Une nécrose tubulaire peut être causée par des néphrotoxiques dont la liste ne fait que s’accroître sur les lieux de travail. Les herbicides et les pesticides ont fait l’objet de nombreuses études. Un rapport décrit des dépôts de myosine et d’actine provenant de la lyse des cellules musculaires dans les tubules rénaux, avec une insuffisance rénale aiguë, à la suite d’une intoxication par la ciguë. L’endosulfane, un insecticide, et l’acétate de triphénylétain (ATPE), composé organo-stanneux, tous deux initialement classés comme neurotoxiques, ont récemment été mis en cause dans des cas de nécrose tubulaire. Des observations occasionnelles d’autres cas confirment qu’il est nécessaire de rechercher des marqueurs biologiques qui permettront d’identifier des substances toxiques subcliniques pour lesquelles aucun cas d’exposition toxique à haute dose n’a encore été relevé.

Les signes et symptômes de l’insuffisance rénale aiguë sont l’absence de débit urinaire (anurie), la diminution du débit urinaire (oligurie), la diminution du pouvoir de concentration du rein et/ou une augmentation du potassium sérique susceptible de provoquer un arrêt cardiaque lors de la phase de relaxation du myocarde (arrêt diastolique). Le traitement comprend des mesures palliatives cliniques et, chaque fois que possible, la cessation de l’exposition. L’augmentation du potassium sérique, ou une rétention liquidienne excessive constituent les deux paramètres essentiels menant à la décision de pratiquer soit une hémodialyse, soit une dialyse péritonéale, le choix entre ces deux techniques dépendant de la stabilité cardio-vasculaire du patient, ainsi que d’un accès veineux pour l’hémodialyse. Le néphrologue est au centre de la stratégie de prise en charge de ces patients et peut également être secondé par un urologue.

Le traitement de long cours des patients souffrant d’une insuffisance rénale aiguë dépend beaucoup de leur récupération et de leur réadaptation, ainsi que de leur état de santé général. On recommande une reprise partielle du travail en évitant évidemment tout facteur susceptible d’aggraver la pathologie sous-jacente. Les patients chez qui persiste une hématurie ou une pyurie ont besoin d’une surveillance étroite, éventuellement par marqueurs biologiques, pendant les deux années qui suivent la phase aiguë.

La maladie rénale chronique

L’insuffisance rénale chronique ou dépassée est le plus souvent la conséquence d’un processus pathologique chronique et subclinique de longue durée qui peut être dû à toute une série de facteurs dont la plupart restent mal compris. Les glomérulonéphrites, les maladies cardio-vasculaires, dont l’hypertension artérielle, sont des facteurs contributifs importants. Le diabète et les substances néphrotoxiques participent également à la dégradation de la fonction rénale. L’insuffisant rénal chronique présente une élévation progressive des taux sériques de l’azotémie, de la créatininémie et du potassium sérique, ainsi qu’une oligurie. De meilleurs marqueurs biologiques, ou des combinaisons de marqueurs biologiques, sont nécessaires pour identifier plus précisément les néphrotoxicités subcliniques. Pour le médecin du travail, les méthodes d’évaluation doivent être non invasives, hautement spécifiques et reproductibles. Aucun marqueur biologique unique ne réunit, à ce jour, ces critères qui permettraient une utilisation clinique à grande échelle.

Tableau 8.6 Segments du néphron affectés par certains néphroxiques

Source: Tarloff et Goldstein, 1994.

Tableau 8.7 Application de la cytologie urinaire

¹ CIS: carcinomes in situ.

² RTUCV: résection transurétrale de cancer de la vessie.

Source: Hemstreet et coll., 1996.

Les signes et symptômes du cancer de la vessie sont semblables à ceux des infections des voies urinaires et comprennent une douleur mictionnelle, une pollakiurie, ainsi que la présence de sang et de globules blancs dans l’urine. Etant donné que les symptômes d’une infection urinaire peuvent être les signes précurseurs d’un cancer de la vessie, surtout dans le cas d’une hématurie franche chez les patients d’un certain âge, le médecin se doit d’être vigilant et de vérifier la présence de bactéries dans l’urine. Tout patient en traitement pour infection urinaire sans signe d’amélioration immédiat doit être adressé à un urologue pour des examens complémentaires.

L’évaluation diagnostique d’un cancer de la vessie nécessite en premier lieu une urographie intraveineuse (UIV), afin d’exclure une maladie des voies urinaires hautes au niveau du bassinet du rein ou des uretères. La confirmation du cancer de la vessie nécessite un examen visuel au moyen d’un cystoscope à source lumineuse introduit par voie urétrale et des biopsies multiples qui permettront de déterminer si la tumeur est non invasive (par exemple, papillaire ou CIS) ou invasive. Des biopsies de la vessie et de l’urètre prostatique à l’aveugle peuvent contribuer à définir le stade de l’oncogenèse et les altérations locales. Les patients chez qui la tumeur n’est pas invasive doivent être surveillés étroitement, vu l’important risque de récurrence, bien qu’il soit rare d’assister à une progression du stade de la tumeur. Les patients chez qui le cancer de la vessie est déjà très différencié, ou chez qui la muqueuse ou la sous-muqueuse est envahie, courent un risque identique de récidive, mais ici, le passage à un stade supérieur est nettement plus probable. Ces patients reçoivent généralement des instillations intravésicales de produits immuno- ou chimiothérapeutiques après résection endoscopique. Lorsque la musculeuse ou la graisse périvésicale sont envahies, la situation est nettement plus suspecte d’extension tumorale métastatique et il est difficile de traiter de façon conservatrice. Cependant, même lorsqu’on procède à une cystectomie totale, traitement classique des cancers de la vessie avec envahissement musculaire, 20 à 60% des malades connaissent une issue fatale, presque toujours en raison de métastases. Si des métastases régionales ou à distance sont présentes lors du diagnostic, le taux de survie à cinq ans tombe à 35 et 9% respectivement, même après un traitement agressif. Le traitement du cancer de la vessie métastasé par chimiothérapie par voie générale fait des progrès et on rapporte des taux de succès complet de 30%. Des études indiquent qu’une chimiothérapie administrée avant même la cystectomie pourrait améliorer la survie chez certains patients.

La stadification des cancers de la vessie a une signification pronostique indéniable quant au potentiel de progression, de métastases ou de récidive dans 70% des cas. La détermination du stade tumoral exige généralement que l’on effectue un examen tomodensitométrique pour exclure des métastases hépatiques, une scintigraphie osseuse à isotope radioactif pour éliminer des métastases osseuses et une radiographie ou une tomodensitométrie pulmonaire pour exclure les métastases pulmonaires. La recherche de marqueurs et d’indices tumoraux qui permettraient de prédire quelles tumeurs vont probablement métastaser ou récidiver se poursuit. La possibilité d’accès aux cellules desquamées présentes dans l’urine postmictionnelle encourage à persévérer dans la voie des marqueurs biologiques cellulaires à des fins diagnostiques et préventives.