Chapitre 28 - L'épidémiologie et les statistiques

APPLICATION DE L’ÉPIDÉMIOLOGIE À LA SÉCURITÉ ET À LA SANTÉ AU TRAVAIL

Franco Merletti, Colin L. Soskolne et Paolo Vineis

L’épidémiologie

L’épidémiologie est connue pour être à la fois la science fondamentale de la médecine préventive et la source d’information de toute politique de santé publique. Différentes définitions opérationnelles de l’épidémiologie ont été proposées. Selon la plus simple, c’est l’étude de la manifestation des maladies ou d’autres caractéristiques reliées à la santé dans les populations humaines et animales. Les épidémiologistes s’intéressent non seulement à la fréquence des maladies, mais aussi aux différences de fréquence notées au sein des groupes; autrement dit, ils étudient la relation de cause à effet entre l’exposition et la pathologie. Les maladies ne surviennent jamais par hasard; elles ont des causes — assez souvent liées à l’activité humaine — qui sont évitables. En effet, on pourrait prévenir de nombreuses maladies si l’on en connaissait les causes. Les méthodes de l’épidémiologie ont joué un rôle déterminant dans l’identification de nombreux facteurs causals, ce qui, en retour, a permis d’élaborer des politiques de santé pour prévenir la maladie, les lésions et la mort prématurée.

Quel est le rôle de l’épidémiologie et quelles sont ses forces et ses faiblesses lorsque ses définitions et concepts sont appliqués à la santé au travail? Dans le présent chapitre, nous examinons ces questions, ainsi que l’adaptation des techniques épidémiologiques aux risques liés au travail. Ce premier article présente les différentes idées évoquées dans les articles suivants du chapitre.

L’épidémiologie du travail

L’épidémiologie du travail, également appelée épidémiologie professionnelle, a été définie comme étant l’étude de l’influence de l’exposition en milieu de travail sur la fréquence et la distribution des maladies et accidents dans la population. Il s’agit donc d’une discipline orientée vers l’exposition, reliant l’épidémiologie et la santé au travail (Checkoway et coll., 1989). A ce titre, les méthodes employées sont comparables à celles de l’épidémiologie en général.

L’objectif principal de l’épidémiologie du travail est la prévention par l’identification des conséquences de l’exposition professionnelle sur la santé. Cette branche de l’épidémiologie est donc axée sur la prévention, comme toute recherche en sécurité et santé au travail. La connaissance épidémiologique peut et doit être aisément mise en application. Toutefois, si la protection de la santé publique doit être la préoccupation première de la recherche épidémiologique, il n’y a pas de doute que d’autres intérêts cherchent souvent à l’influencer. Il convient donc d’être vigilant afin de minimiser cette influence lors de l’élaboration, de la conduite et de l’interprétation des études (Soskolne, 1985; 1989).

Un objectif secondaire de l’épidémiologie du travail est d’utiliser les résultats de sous-groupes particuliers pour réduire ou éliminer les risques dans l’ensemble de la population. Ainsi, à part les renseignements qu’ils donnent quant aux effets de l’exposition professionnelle sur la santé, les résultats des études épidémiologiques contribuent à l’estimation du risque associé à l’exposition du public aux mêmes facteurs, mais à un niveau moindre. Par exemple, la pollution découlant de l’utilisation de certains procédés industriels soumet les populations locales à une exposition de même nature, mais à un niveau beaucoup plus faible, que les travailleurs de l’industrie en cause.

Les domaines d’intervention de l’épidémiologie du travail sont les suivants:

• surveillance destinée à décrire l’apparition de pathologies chez différentes catégories de travailleurs et à signaler le plus tôt possible les manifestations de risques professionnels inconnus;
• formulation et vérification d’hypothèses quant au caractère préjudiciable d’une exposition donnée et quantification d’un effet;
• évaluation d’une intervention (par exemple, une mesure préventive comme la diminution du niveau d’exposition) par l’étude de l’évolution de l’état de santé d’une population avec le temps.

La contribution de l’exposition professionnelle à la maladie, aux lésions et à la mort prématurée est connue depuis très longtemps et fait partie intégrante de l’histoire de l’épidémiologie. Il faut mentionner en particulier l’œuvre de Bernardino Ramazzini, le fondateur de la médecine du travail, qui fut l’un des premiers à faire revivre et à enrichir la tradition hippocratique du lien entre la santé et les facteurs environnementaux exogènes. En 1700, il écrivait dans De morbis artificum diatriba (Ramazzini, 1705; Saracci, 1995):

Il y a beaucoup de choses qu’un médecin doit savoir, soit du malade [...]; écoutons Hippocrate sur ce précepte: «Quand vous serez auprès du malade, il faut lui demander ce qu’il sent, quelle en est la cause, depuis combien de jours, s’il a le ventre relâché, quels sont les aliments dont il a fait usage. [...] qu’à ces questions il me soit permis d’ajouter la suivante: quel est le métier du malade?»

La revalorisation de l’observation clinique et de l’attention portée aux circonstances de l’apparition de la pathologie permirent à Ramazzini d’identifier et de décrire un bon nombre de maladies professionnelles qui furent ultérieurement étudiées par les médecins du travail et les épidémiologistes.

Utilisant cette approche, Pott fut le premier à signaler en 1775 (Pott, 1775) une relation possible entre le cancer et l’activité professionnelle (Clayson, 1962). Ses observations sur le cancer du scrotum chez les ramoneurs commençaient par une description de la maladie et se poursuivaient par les commentaires suivants:

Le sort de ces gens semble extrêmement dur: dans leur petite enfance, ils sont fréquemment traités avec une grande brutalité et souffrent du froid et de la faim; ils sont plongés dans des cheminées étroites, parfois très chaudes, où ils sont meurtris, brûlés et pratiquement asphyxiés et, quand ils atteignent l’âge de la puberté, ils sont souvent atteints d’une maladie particulièrement virulente, douloureuse et mortelle.

Sur ce dernier point, il n’y a pas le moindre doute, si ce n’est peut-être que l’on n’y a pas prêté suffisamment d’attention pour que le fait soit généralement connu. D’autres personnes sont atteintes d’un cancer des mêmes organes. D’autres également, à part les travailleurs du plomb, souffrent de la colique du Poitou et de la paralysie qui en découle; cela n’en reste pas moins une maladie à laquelle ils sont particulièrement sujets, tout comme le sont les ramoneurs au cancer du scrotum et des testicules.

La maladie, chez ces personnes, semble trouver son origine dans l’incrustation de suie au niveau du sillon scrotal, et ne paraît pas au premier abord être liée au mode de vie [...], mais les sujets sont ici jeunes, en bon état général, au moins au début; la maladie leur est venue de leur métier et, selon toute probabilité, au niveau local. Cette dernière circonstance peut, je crois, être raisonnablement présumée du fait que l’atteinte porte toujours sur les mêmes organes; tous ces éléments caractérisent (à première vue) un cas de cancer très différent de celui qui apparaît chez le vieillard.

Ce premier constat d’un cancer professionnel demeure aujourd’hui encore un modèle de lucidité, définissant clairement la nature de la maladie, la profession concernée et l’agent causal probable. L’auteur note une augmentation de l’incidence du cancer du scrotum chez les ramoneurs, sans toutefois présenter des données quantitatives pour étayer son affirmation.

Cinquante ans s’écoulèrent avant qu’Ayrton-Paris ne mentionne en 1822 (Ayrton-Paris, 1822) le développement fréquent de cancers du scrotum chez les fondeurs de cuivre et d’étain de Cornouailles et ne suspecte les vapeurs d’arsenic d’en être l’agent causal. Von Volkmann avait noté en 1874 des tumeurs cutanées chez les ouvriers de l’industrie de la paraffine en Saxe. Peu de temps après, en 1876, Bell faisait état de la possibilité que l’huile de schiste provoque des cancers de la peau (von Volkmann, 1874; Bell, 1876). Par la suite, le cancer est de plus en plus souvent attribué à des causes professionnelles (Clayson, 1962).

Parmi les toutes premières observations de maladies professionnelles, il faut retenir la surincidence du cancer du poumon chez les mineurs du Schneeberg (Harting et Hesse, 1879). Il est remarquable (et tragique) de constater qu’une récente étude cas-témoins démontre que l’épidémie de cancer du poumon au Schneeberg demeure un problème de santé publique majeur, plus d’un siècle après la première observation de 1879. L’histoire de la médecine du travail comprend de nombreux cas où des chercheurs ont observé une «augmentation» de la maladie et ont tenté de la quantifier. Ainsi, comme l’a signalé Axelson (1994), W.A. Guy a étudié en 1843 la phtisie des imprimeurs et a constaté, en se fondant sur un plan d’étude comparable à l’approche cas-témoins, que les compositeurs typographes couraient un plus grand risque que les opérateurs sur presse (Lilienfeld et Lilienfeld, 1979). Néanmoins, l’épidémiologie professionnelle moderne et ses méthodes n’ont commencé à se développer qu’au début des années cinquante, avec la publication d’importants travaux tels que les études sur le cancer de la vessie chez les teinturiers (Case et Hosker, 1954) et sur le cancer du poumon chez les gaziers (Doll, 1952).

La problématique de l’épidémiologie du travail

Les articles de ce chapitre abordent tant la philosophie que les outils de l’enquête épidémiologique. Ils touchent plus particulièrement l’évaluation de l’exposition des travailleurs et les maladies qui surviennent parmi eux. Nous examinons, dans cet article, la possibilité de tirer des conclusions valides sur le lien de causalité éventuel entre l’exposition à des substances dangereuses et le développement de maladies.

La détermination de l’exposition individuelle au cours de la vie active constitue le cœur de l’épidémiologie professionnelle. La valeur informative d’une étude épidémiologique dépend en premier lieu de la qualité et de l’ampleur des données d’exposition disponibles. En deuxième lieu, les effets sur la santé (ou les pathologies) d’intérêt pour l’épidémiologiste du travail doivent pouvoir être précisément établis au sein d’un groupe accessible et bien défini de travailleurs. Enfin, l’épidémiologiste doit disposer de données sur les autres facteurs pouvant contribuer à la maladie en question pour que les effets de l’exposition professionnelle révélés par l’étude puissent être attribués à l’exposition elle-même et non à d’autres causes connues de la maladie considérée. Par exemple, dans un groupe de travailleurs exposés à un produit chimique soupçonné d’induire des cancers du poumon, certains peuvent être fumeurs. Dans ce cas, l’épidémiologiste doit déterminer quelle exposition ou quel facteur de risque (produit chimique, tabac ou combinaison des deux) est responsable d’une éventuelle augmentation du risque de cancer du poumon dans le groupe de travailleurs étudié.

L’évaluation de l’exposition

Si une étude a comme seul élément d’information le fait qu’un travailleur a été employé dans une branche particulière, ses résultats ne peuvent relier les effets sur la santé qu’à cette seule branche. De même, si l’épidémiologiste dispose de renseignements sur l’exposition des travailleurs selon leur profession, il ne pourra tirer de conclusions directes qu’en rapport avec les professions considérées. Des déductions indirectes peuvent certes être faites sur l’exposition à des substances chimiques, mais leur fiabilité doit être évaluée au cas par cas. Toutefois, si l’épidémiologiste a accès à des informations sur le service ou le titre de l’emploi de chaque travailleur, il pourra tirer des conclusions à ce niveau de détail. Enfin, s’il connaît les substances que chaque personne manipule dans l’exercice de ses fonctions, il sera en mesure (en collaboration avec un hygiéniste industriel) d’atteindre le niveau le plus fin de connaissance de l’exposition, en l’absence de données de dosimétrie (rarement disponibles en pratique). De plus, ses conclusions donneront à la branche des informations très utiles pour améliorer la sécurité en milieu de travail.

Jusqu’à présent, l’épidémiologie a été une sorte de «boîte noire», car elle a étudié la relation entre exposition et maladie (les deux extrémités de la chaîne), sans considérer les étapes mécanistes intermédiaires. Cette démarche, en dépit de son manque apparent de subtilité, s’est avérée extrêmement utile: ainsi, toutes les causes connues du cancer humain ont été découvertes grâce aux outils épidémiologiques.

La méthode épidémiologique repose sur les renseignements disponibles: questionnaires, titres d’emplois ou autres indicateurs substitutifs de l’exposition, ce qui rend la conduite et l’interprétation des études épidémiologiques relativement simples.

Les limites d’une telle démarche plus ou moins simpliste de l’évaluation de l’exposition sont devenues évidentes ces dernières années, l’épidémiologiste se trouvant confronté à des problèmes de plus en plus complexes. Dans le domaine des cancers professionnels, la plupart des facteurs de risque connus ont été déterminés grâce aux hauts niveaux d’exposition rencontrés dans le passé, au nombre restreint de types d’exposition dans chaque métier, à l’importance des populations de travailleurs exposées et à une claire corrélation entre les indicateurs substitutifs et l’exposition aux substances chimiques (par exemple, travailleurs de la chaussure et benzène, construction navale et amiante, etc.). Aujourd’hui, la situation est sensiblement différente: les niveaux d’exposition ont été considérablement abaissés dans les pays occidentaux (ce point doit toujours être rappelé), les travailleurs sont exposés à de multiples produits et mélanges chimiques dans un même cadre professionnel (les agriculteurs, par exemple), les populations homogènes de sujets exposés sont de plus en plus difficiles à trouver et comptent en général peu de membres et la corrélation entre les indicateurs substitutifs et l’exposition est de moins en moins étroite. Les outils épidémiologiques ont par conséquent une sensibilité moindre par suite d’une classification imprécise de l’exposition.

De surcroît, l’épidémiologie s’est basée dans la plupart des études de cohortes sur des critères plutôt définitifs, comme la mort. Les travailleurs préféreraient sans doute autre chose qu’un brutal «décompte des cadavres» dans le cadre de l’étude des effets de l’exposition professionnelle sur la santé. C’est la raison pour laquelle l’emploi d’indicateurs plus directs de l’exposition et de la réponse précoce présente des avantages. Les marqueurs biologiques pourraient constituer un exemple de tels indicateurs.

Les marqueurs biologiques

L’emploi de marqueurs biologiques, comme le taux de plombémie ou les tests fonctionnels hépatiques, n’est pas récent en épidémiologie du travail. Toutefois, l’utilisation de techniques moléculaires dans les études épidémiologiques a rendu possible l’emploi des marqueurs biologiques pour évaluer l’exposition d’un organe cible, déterminer la prédisposition et diagnostiquer la maladie à un stade précoce.

Dans le contexte de l’épidémiologie du travail, les applications possibles des marqueurs biologiques sont les suivantes:

• évaluer l’exposition dans les cas où l’épidémiologie traditionnelle est insuffisante (particulièrement pour les faibles doses et les faibles risques);
• mettre en évidence le rôle causal de chaque agent chimique en cas d’expositions multiples ou d’exposition à des mélanges;
• estimer la charge totale due à l’exposition à des produits chimiques ayant la même cible et le même mécanisme;
• étudier les mécanismes pathogènes;
• déterminer les prédispositions individuelles (par exemple, polymorphisme génétique, réparation de l’ADN) (Vineis, 1992);
• classer avec plus de précision l’exposition ou la maladie afin d’accroître la puissance statistique.

Ces utilisations ont soulevé un grand enthousiasme dans la communauté scientifique, mais, comme nous l’avons dit plus haut, il faudrait éviter tout excès d’optimisme à cause de la complexité méthodologique des nouveaux «outils moléculaires». Les marqueurs biologiques d’exposition chimique (tels que les adduits à l’ADN) présentent plusieurs limitations:

1. Ils reflètent habituellement une exposition récente; de ce fait, ils sont assez peu utiles dans les études cas-témoins et requièrent des prélèvements répétés sur des périodes prolongées dans les enquêtes de cohorte.
2. Malgré leur haute spécificité, qui peut prévenir un classement erroné de l’exposition, leurs résultats demeurent souvent difficiles à interpréter.
3. Lorsque l’étude porte sur des expositions chimiques complexes (pollution atmosphérique ou tabagisme passif, par exemple), il peut arriver que le marqueur reflète un composant particulier du mélange tandis que l’effet biologique est dû à un autre.
4. Dans de nombreuses situations, il est impossible d’établir avec certitude si le marqueur reflète une exposition pertinente, une covariable de cette exposition, une prédisposition individuelle ou un stade précoce de la maladie, ce qui limite la validité des conclusions de causalité.
5. La détermination de la plupart des marqueurs nécessite des tests onéreux, une intervention invasive ou les deux, ce qui entraîne des contraintes quant à la taille de l’étude et à la puissance statistique.
6. Un marqueur d’exposition n’est rien de plus qu’un indicateur substitutif de l’objectif réel d’une enquête épidémiologique qui, en règle générale, est axé sur une exposition environnementale évitable (Trichopoulos, 1995; Pearce et coll., 1995).

Sans compter les limites d’ordre méthodologique, il importe de prendre conscience du fait que les techniques moléculaires peuvent amener à écarter l’étude des risques environnementaux exogènes en faveur de l’identification des individus à haut risque, en personnalisant l’évolution du risque par détermination du phénotype, des mutations induites et des mutations acquises. Comme le mentionne McMichael (1994), nous nous orienterions alors vers une forme d’évaluation clinique, au détriment de l’épidémiologie centrée sur la santé publique. En nous intéressant de préférence aux individus, nous nous éloignerions de l’objectif primordial de la santé publique, qui est de créer un environnement moins dangereux (McMichael, 1994).

Deux questions importantes ressortent de l’utilisation des marqueurs biologiques:

1. L’emploi de marqueurs biologiques doit se fonder sur une politique claire concernant le consentement éclairé. Le travailleur peut en effet avoir bien des raisons de refuser de coopérer. La première, très pratique, est que l’identification d’une altération d’un marqueur précoce, comme l’échange de chromatides sœurs, peut amener les compagnies d’assurance-vie ou d’assurance-santé ou les employeurs à faire preuve de discrimination à l’égard de certains travailleurs sous prétexte qu’ils seraient génétiquement plus susceptibles que d’autres de tomber malades. Une seconde raison tient au dépistage génétique: la distribution des génotypes et phénotypes variant selon les groupes ethniques, le «tri génétique» pourrait compromettre les débouchés professionnels des minorités. Troisièmement, il est permis de douter du caractère prédictif des tests génétiques: la valeur prédictive dépendant de la prévalence de l’élément que le test cherche à identifier, si celui-ci est rare, la valeur prédictive sera basse et l’intérêt pratique du tri discutable. A ce jour, on estime qu’aucun test de dépistage génétique n’est applicable sur le terrain (Ashford et coll., 1990).
2. L’utilisation des marqueurs biologiques doit être assujettie à des principes d’éthique professionnelle. De tels principes ont été évalués, dans le cas des marqueurs biologiques destinés à mettre en évidence une prédisposition individuelle à la maladie, par un groupe de travail pluridisciplinaire du Bureau technique des syndicats de travailleurs européens, avec le soutien de la Commission des Communautés européennes (van Damme et coll., 1995). Le rapport du groupe réaffirme le point de vue que les tests ne peuvent être entrepris que dans une optique de prévention de la maladie dans la population active. En particulier, les tests ne doivent jamais servir:
• à la sélection du sujet le mieux adapté au poste;
• à éviter de mettre en place des mesures préventives, comme la détermination des facteurs de risque, le recours à d’autres moyens ou l’amélioration des conditions de travail;
• à instaurer, à confirmer ou à renforcer l’inégalité sociale;
• à créer un écart entre les principes moraux appliqués en milieu de travail et ceux que doit observer une société démocratique;
• à contraindre un candidat à révéler des renseignements personnels qui ne seraient pas étroitement reliés à l’obtention du travail considéré.

Finalement, des preuves s’accumulent montrant que l’activation ou l’inactivation métabolique de substances à risque (en particulier des substances cancérogènes) varie considérablement d’un individu à l’autre et dépend en partie de la génétique. En outre, la variabilité interindividuelle de la sensibilité aux substances cancérogènes peut revêtir une importance particulière en cas de faible exposition professionnelle ou environnementale (Vineis et coll., 1994). Ces conclusions sont susceptibles d’influer profondément sur les décisions de réglementation tendant à concentrer l’évaluation du risque sur les personnes les plus vulnérables (Vineis et Martone, 1995).

La conception et la validité des études

L’article de Hernberg sur la conception des études épidémiologiques et leur application en médecine du travail met en évidence le concept de «base d’étude», définie comme étant la morbidité (en relation avec une certaine exposition) dans une population suivie pendant une période définie. La «base d’étude» représente non seulement une population (un groupe de personnes), mais aussi l’expérience de la survenue de la maladie dans cette population pendant une période donnée (Miettinen, 1985; Hernberg, 1992). Si ce concept uniciste de la «base d’étude» est retenu, il faudra reconnaître que les divers plans expérimentaux (études cas-témoins et études de cohortes) ne sont que des moyens différents de collecte d’information sur l’exposition et la maladie au sein d’une même base, et non pas des approches diamétralement opposées.

L’article de Sasco sur la validité des plans expérimentaux aborde les définitions et met en évidence l’importance de l’effet de confusion. Les chercheurs doivent toujours garder à l’esprit l’intervention possible des facteurs de confusion dans les études et on ne soulignera jamais assez que l’identification des variables confusionnelles fait partie intégrante de tout plan expérimental et de toute analyse. Deux aspects de la confusion doivent être abordés dans les études épidémiologiques:

1. Il importe de rechercher la confusion négative: par exemple, certaines populations de travailleurs ont un faible niveau d’exposition à des facteurs de risque associés au mode de vie parce qu’elles travaillent dans un milieu où il est interdit de fumer; les souffleurs de verre, par exemple, ont tendance à fumer moins que la population générale.
2. Si l’on veut tenir compte des facteurs de confusion, il faut en évaluer le sens et l’impact potentiel, surtout si les données de contrôle de la confusion sont rares. Par exemple, le tabagisme est un important facteur de confusion, qui devrait toujours être pris en compte. Toutefois, même si les données sur le tabagisme ne sont pas disponibles (comme c’est souvent le cas dans les études de cohortes), il est peu probable que le tabac puisse expliquer une forte augmentation de risque découverte à la faveur d’une étude dans un groupe professionnel. Cet aspect est abordé dans des documents d’Axelson (1978) et de Greenland (1987). Lorsque les chercheurs disposaient de données détaillées sur la profession et le tabac, la confusion ne semble pas avoir sérieusement déformé les estimations reliant le cancer du poumon à la profession (Vineis et Simonato, 1991). Par ailleurs, la confusion ne conduit pas toujours à des associations non valides. Les chercheurs eux-mêmes risquant d’être induits en erreur par des biais non détectés d’observation et de sélection, il faut accorder à ces biais autant d’importance qu’à la confusion lors de l’élaboration d’une étude (Stellman, 1987).

Le temps et les variables temporelles, comme l’âge, la période de l’année, le temps écoulé depuis l’embauche ou la première exposition comptent, du point de vue méthodologique, parmi les facteurs les plus complexes à analyser en épidémiologie du travail. Cette question n’est pas abordée dans le présent chapitre, mais deux articles de méthodologie sur le sujet sont mentionnés dans les références bibliographiques (Pearce, 1992; Robins et coll., 1992).

Les statistiques

L’article de Biggeri et Braga sur les statistiques et le titre même du présent chapitre indiquent que la méthodologie statistique ne saurait être dissociée de la recherche épidémiologique et ce, pour les raisons suivantes: a) une bonne compréhension de la statistique peut beaucoup contribuer à l’élaboration d’un plan d’étude adéquat; b) la statistique et l’épidémiologie partagent un héritage commun, toute la base quantitative de l’épidémiologie étant fondée sur la notion de probabilité (Clayton, 1992; Clayton et Hills, 1993). Dans plusieurs des articles qui suivent, la preuve empirique et la démonstration d’une relation de causalité sont évaluées par des arguments probabilistiques et des plans d’étude adaptés. Par exemple, l’accent est mis sur l’estimation de la mesure du risque, qu’il s’agisse d’un taux ou d’un risque relatif, et sur l’établissement de l’intervalle de confiance autour de ces estimations plutôt que sur l’exécution de tests de probabilité (Poole, 1987; Gardner et Altman, 1989; Greenland, 1990). Le chapitre contient une brève introduction au raisonnement statistique fondé sur la distribution binomiale. La statistique doit aller de pair avec le raisonnement scientifique, mais elle est sans valeur si la recherche n’est pas adéquatement préparée et exécutée. Statisticiens et épidémiologistes savent que le choix des méthodes conditionne la nature et l’étendue des observations réalisées. Un choix soigneux du plan expérimental est de ce fait déterminant pour assurer la validité des observations.

Les considérations éthiques

Le dernier article, signé par Vineis, aborde les démarches éthiques en recherche épidémiologique. Il importe de mentionner dans cette introduction que l’épidémiologie est une discipline qui, par définition, implique l’action préventive. Vis-à-vis de la protection des travailleurs et du public, l’éthique professionnelle nécessite de reconnaître ce qui suit:

• les études épidémiologiques en milieu de travail ne doivent en aucune manière retarder la mise en place de mesures préventives;
• l’épidémiologie du travail se fonde non sur des facteurs liés au mode de vie, mais sur des situations où l’exposition dépend peu ou pas du tout de choix personnels. Cela impose un engagement particulier en faveur d’une prévention effective et de la diffusion immédiate de l’information aux travailleurs et au public;
• la recherche met en lumière les risques pour la santé et produit des connaissances utiles pour l’action préventive. Il faudrait donc envisager le problème éthique qui se pose si l’on n’entreprend pas de recherches quand il est possible de le faire;
• la communication aux travailleurs des résultats des études épidémiologiques est une question à la fois éthique et méthodologique. Il convient de donner une grande priorité à l’évaluation de l’efficacité et de l’impact potentiel de cette communication (Schulte et coll., 1993).

La formation à l’épidémiologie du travail

Des personnes de formations diverses peuvent trouver leur place en épidémiologie du travail. La médecine, les soins infirmiers et la statistique sont quelques-unes des disciplines que l’on retrouve le plus souvent dans ce domaine. En Amérique du Nord, environ la moitié des épidémiologistes ont fait des études en sciences, tandis que l’autre moitié a suivi la voie du doctorat en médecine. Ailleurs, la plupart des épidémiologistes du travail sont des médecins. En Amérique du Nord, les épidémiologistes médecins sont en général considérés comme des «experts techniques» tandis que les diplômés en sciences sont les «experts en méthodologie». Il est souvent avantageux pour un «expert technique» de faire équipe avec un méthodologiste pour élaborer et exécuter la meilleure étude possible.

L’épidémiologie du travail nécessite de connaître autant les méthodes épidémiologiques, la statistique et l’informatique que la toxicologie, l’hygiène industrielle et les registres de maladies (Merletti et Comba, 1992). Comme les grandes études peuvent imposer d’établir un lien avec ces registres, il est utile de connaître les sources de données démographiques. La connaissance de l’organisation du travail et des entreprises est également importante. La rédaction de mémoires au niveau de la maîtrise et de thèses de doctorat permet aux étudiants d’acquérir les connaissances nécessaires pour diriger de grandes études fondées sur l’examen de documents ou sur des entrevues avec des travailleurs.

La proportion de la maladie attribuable à l’activité professionnelle

La contribution de l’exposition professionnelle à la maladie tant chez les travailleurs exposés que dans l’ensemble de la population est abordée, du moins en ce qui concerne le cancer, dans une autre partie de l’Encyclopédie. Nous tenons simplement à rappeler ici que, lorsqu’on fait une estimation, elle doit s’appliquer à une maladie particulière (et à un siège particulier dans le cas du cancer), à une période particulière ainsi qu’à une zone géographique, particulière elle aussi. En outre, elle doit s’appuyer sur des mesures précises de la proportion de personnes exposées et du degré d’exposition. Cela implique que la proportion de la maladie attribuable à la profession est susceptible de varier entre des valeurs très faibles ou nulles dans certaines populations et des valeurs très élevées dans d’autres vivant en milieu industriel où, par exemple, près de 40% des cancers du poumon sont attribuables à des expositions professionnelles (Vineis et Simonato, 1991). Les estimations non fondées sur un examen détaillé d’études épidémiologiques bien conçues ne peuvent, au mieux, être considérées que comme des suppositions éclairées d’une valeur limitée.

Le transfert des industries dangereuses

La plus grande partie de la recherche épidémiologique est réalisée dans les pays développés, où la réglementation et la prévention des dangers professionnels connus ont réduit le risque de maladie au cours des dernières décennies. Toutefois, nous avons assisté en même temps à un vaste transfert d’industries dangereuses vers le tiers monde (Jeyaratnam, 1994), où l’on produit maintenant les substances chimiques interdites aux Etats-Unis et en Europe. A titre d’exemple, les usines d’extraction de l’amiante ont quitté les Etats-Unis pour s’établir au Mexique et la production de la benzidine est passée de l’Europe occidentale à l’ex-Yougoslavie et à la Corée (Simonato, 1986; LaDou, 1991; Pearce et coll., 1994).

L’épidémie d’intoxications aiguës qui sévit dans quelques pays en développement reflète indirectement le niveau de risque professionnel et les conditions de travail qui prévalent dans le tiers monde. Selon certaines estimations, quelque 20 000 personnes meurent chaque année dans le monde par intoxication aux pesticides, mais ce chiffre est probablement très au-dessous de la réalité (Kogevinas et coll., 1994). On estime en même temps que 99% des décès par intoxication aiguë aux pesticides surviennent dans les pays en développement qui n’utilisent pourtant que 20% de la production mondiale de produits agrochimiques (Kogevinas et coll., 1994). Ainsi, même si la recherche épidémiologique semble indiquer une réduction des risques professionnels, cette baisse pourrait être simplement due au fait que la majorité des études sont réalisées dans les pays développés. Les risques professionnels pourraient tout simplement avoir été transférés au tiers monde et la charge mondiale de l’exposition professionnelle pourrait en fait avoir augmenté (Vineis et coll., 1995).

L’épidémiologie vétérinaire

Pour des raisons évidentes, l’épidémiologie vétérinaire n’est pas directement liée à la médecine et à l’épidémiologie du travail. Néanmoins, les études épidémiologiques faites sur les animaux peuvent, pour plusieurs raisons, donner des indices sur les causes environnementales et professionnelles des maladies:

1. Les animaux ont une vie relativement courte par rapport aux humains et, chez eux, le temps de latence des maladies (la plupart des cancers, par exemple) est moins long. Une maladie survenant chez un animal sauvage ou domestique peut de ce fait nous avertir de la présence possible d’un toxique environnemental ou d’un produit cancérogène pour l’humain avant qu’il ait pu être identifié par d’autres moyens (Glickman, 1993).
2. Les marqueurs d’exposition (par exemple, adduits à l’hémoglobine et niveaux d’absorption et d’excrétion des toxiques) mesurés chez les animaux sauvages ou domestiques peuvent servir à estimer la contamination environnementale d’origine industrielle (Blondin et Viau, 1992; Reynolds et coll., 1994; Hungerford et coll., 1995).
3. Les animaux ne sont pas exposés à certains des facteurs confusionnels qui interviennent dans les études chez l’humain. On peut donc faire abstraction de ces facteurs dans les enquêtes portant sur les populations animales. Ainsi, une étude du cancer du poumon chez les chiens domestiques pourrait révéler des liens significatifs entre la maladie et l’amiante (en cas, par exemple, d’exposition professionnelle du propriétaire ou de proximité d’une source industrielle d’amiante). De toute évidence, en outre, ce type d’étude éliminerait l’effet confusionnel du tabagisme actif.

Les vétérinaires parlent d’une révolution épidémiologique en médecine vétérinaire (Schwabe, 1993) et des manuels traitant de cette nouvelle discipline ont été publiés (Thrusfield, 1986; Martin et coll., 1987). Assurément, les efforts conjoints des spécialistes de l’épidémiologie humaine et animale ont mis en lumière différents risques professionnels et environnementaux. Il y a lieu de mentionner à cet égard la contribution particulière de l’étude des effets des herbicides phénoxy sur le mouton et le chien (Newell et coll., 1984; Hayes et coll., 1990), des champs magnétiques (Reif et coll., 1995) et des pesticides (notamment les lotions antipuces) contaminés par des substances semblables à l’amiante sur le chien (Glickman et coll., 1983).

La recherche participative, la communication des résultats et la prévention

Il faut admettre que de nombreuses études épidémiologiques dans le secteur de la sécurité et de la santé au travail sont entreprises par suite de l’expérience et des préoccupations des travailleurs eux-mêmes (Olsen et coll., 1991). Souvent, les travailleurs — tant par le passé que de nos jours — ont l’impression que quelque chose ne va pas bien longtemps avant que la recherche ne leur donne raison. On peut donc considérer l’épidémiologie du travail comme un moyen d’interpréter le vécu des travailleurs, de recueillir et de regrouper les données de façon systématique pour permettre l’élaboration d’inférences sur les causes professionnelles de leurs problèmes de santé. En outre, les travailleurs eux-mêmes, les responsables de leur santé et leurs représentants sont les mieux à même d’interpréter les données recueillies. Pour cette raison, ils devraient toujours participer activement à toute enquête en milieu de travail. En effet, seule une participation directe pourra garantir le maintien de la sécurité au travail après le départ des enquêteurs. Le but de toute étude étant de produire des résultats pouvant servir à la prévention de la maladie et des accidents, sa réussite dépend en grande partie de la participation des sujets exposés à la collecte des données et à l’interprétation des résultats. Le rôle et l’utilisation des résultats de la recherche dans des procès en dommages-intérêts intentés par des travailleurs ayant subi un préjudice du fait d’une exposition professionnelle débordent le cadre de ce chapitre. Le lecteur intéressé trouvera des renseignements à ce sujet dans les références bibliographiques (Soskolne, Lilienfeld et Black, 1994).

L’approche participative en épidémiologie du travail est devenue courante dans certains pays, prenant fréquemment la forme de comités directeurs chargés de superviser les recherches, depuis l’élaboration du plan d’étude jusqu’à la publication du rapport. Ces comités multipartites regroupent souvent des représentants des syndicats, des milieux scientifiques, du patronat et des pouvoirs publics. En associant aux travaux des représentants de tous les groupes intervenants, ces comités favorisent une communication efficace des résultats, parce que chacun de leurs membres, ayant participé à la supervision de la recherche, se charge de faire part des conclusions à ses collègues. De cette manière, on a toutes les chances d’assurer la meilleure prévention possible.

Grâce à ces initiatives et à d’autres du même type, l’épidémiologie du travail profite de l’apport des travailleurs exposés et d’autres personnes que le problème à l’étude affecte d’une manière ou d’une autre. Cette façon de procéder devrait devenir de plus en plus courante dans la recherche épidémiologique (Laurell et coll., 1992). Il convient de rappeler que si l’objectif analytique du travail épidémiologique est l’estimation de l’importance et de la distribution du risque, celui de la recherche participative comprend aussi la prévention de ce risque (Loewenson et Biocca, 1995). Cette complémentarité de l’épidémiologie et de la prévention fait partie du message de l’Encyclopédie et de ce chapitre.

Maintenir l’objectif de protection de la santé publique

Les progrès récemment réalisés dans les domaines de la méthodologie épidémiologique, de l’analyse des données, ainsi que de l’évaluation et de la mesure de l’exposition (par exemple, nouvelles techniques de biologie moléculaire) sont aussi importants qu’avantageux, mais ils risquent de favoriser une approche réductionniste centrée sur l’individu au détriment des populations. Selon un auteur:

[...] l’épidémiologie a, dans une large mesure, cessé de faire partie d’une approche pluridisciplinaire destinée à découvrir l’origine de la maladie dans les populations, se transformant peu à peu en un ensemble de méthodes génériques visant seulement à mesurer l’association entre l’exposition et la maladie chez les individus [...] On a aujourd’hui tendance à négliger les aspects sociaux, économiques, culturels, historiques et politiques, ainsi que les autres facteurs démographiques en tant que causes premières des maladies [...] L’épidémiologie doit réintégrer le domaine de la santé publique et redécouvrir la perspective démographique (Pearce, 1996).

Les épidémiologistes du travail et du milieu ont un important rôle à jouer, non seulement en développant de nouvelles méthodes et applications épidémiologiques, mais aussi en s’assurant que ces méthodes s’inscrivent toujours dans une perspective démographique appropriée.

L’ÉVALUATION DE L’EXPOSITION

M. Gerald Ott

L’évaluation de l’exposition est une étape critique de toute enquête épidémiologique destinée à déterminer les risques en milieu de travail. La procédure d’évaluation de l’exposition se décompose en une série d’activités comprenant:

1. L’établissement d’un inventaire des substances et des mélanges potentiellement toxiques présents dans le milieu de travail ciblé.
2. La détermination de la façon dont se produisent les expositions et l’évaluation de leur variabilité interindividuelle.
3. La sélection de mesures ou d’indicateurs appropriés pour quantifier les expositions.
4. La collecte de données permettant d’affecter aux participants des valeurs qualitatives et quantitatives d’exposition pour chacun des indicateurs retenus. Ces activités doivent, dans la mesure du possible, se dérouler sous la direction d’un hygiéniste industriel qualifié.

On reproche souvent aux études en médecine du travail de ne pas bien rendre compte de l’évaluation des expositions et, partant, d’aboutir à une classification différentielle ou non différentielle erronée de l’exposition, qui introduit des biais ou des imprécisions dans l’analyse exposition-effet. Des efforts ont été déployés pour améliorer la situation, comme en témoignent plusieurs conférences et textes internationaux récents consacrés à ce sujet (ACGIH, 1991; Armstrong et coll., 1992; Conference on Retrospective Assessment of Occupational Exposures in Epidemiology, 1995). A l’évidence, les progrès techniques créent de nouvelles perspectives dans ce domaine. Ces progrès comprennent le perfectionnement des outils analytiques, une meilleure compréhension des processus pharmacocinétiques et la découverte de nouveaux marqueurs biologiques de l’exposition. Les études en médecine du travail dépendant bien souvent des antécédents d’exposition, qui n’ont en général fait l’objet d’aucune collecte antérieure de données, elles nécessitent souvent une évaluation rétrospective de l’exposition, qui ajoute une dimension supplémentaire de complexité aux travaux. Toutefois, les critères d’évaluation et de contrôle sont constamment améliorés (Siemiatycki et coll., 1986). Bien sûr, les évaluations prospectives de l’exposition sont plus faciles à valider.

Le terme exposition désigne la concentration d’un agent à la frontière entre l’individu et son environnement. En général, on estime qu’il y a exposition lorsqu’on sait qu’un agent est présent sur les lieux de travail et que l’on peut raisonnablement s’attendre à ce que les travailleurs entrent en contact avec cet agent. Les expositions peuvent être exprimées sous forme d’une concentration moyenne pondérée sur une période de huit heures, qui correspond à la mesure de l’intensité de l’exposition moyennée pour un poste de huit heures. Les concentrations de pointe sont également des moyennes, mais elles sont calculées sur de plus courtes périodes, 15 minutes par exemple. L’exposition cumulée est la résultante du produit de l’intensité moyenne par la durée (par exemple, une moyenne pondérée sur huit heures multipliée par le nombre d’années travaillées à cette concentration moyenne). Selon la nature de l’étude et des paramètres d’intérêt, on peut vouloir calculer l’exposition de pointe, l’exposition moyenne, l’exposition cumulée ou encore l’exposition différée.

Par opposition à l’exposition, la notion de dose se rapporte au dépôt ou à l’absorption d’une substance par unité de temps. On peut ainsi estimer la dose ou la quantité quotidienne ingérée en partant des données des contrôles d’ambiance et en posant des hypothèses normales pour des facteurs tels que le rythme de la respiration et la pénétration cutanée. On peut également estimer la dose en se fondant sur les données de surveillance biologique. Idéalement, la dose devrait être mesurée dans l’organe cible.

Les principaux facteurs d’évaluation de l’exposition sont les suivants:

1. Identification des substances pertinentes.
2. Détection de leur présence et détermination de leur concentration dans le milieu approprié (par exemple, air, surfaces de contact).
3. Evaluation des voies d’accès probables (inhalation, absorption cutanée, ingestion), des fluctuations quotidiennes de l’exposition et de la durée cumulée exprimée en semaines, en mois ou en années.
4. Evaluation de l’efficacité des moyens de prévention technique et de la protection individuelle (par exemple, le port de combinaisons et de masques peut réduire les expositions).
5. Hôte et autres facteurs susceptibles de moduler les concentrations dans l’organe cible.

Ces facteurs comprennent le niveau d’effort physique qu’impose l’activité professionnelle et les antécédents médicaux de l’individu. Un soin particulier doit être apporté à l’évaluation de l’exposition à des agents persistants ou ayant tendance à s’accumuler dans l’organisme (par exemple, certains métaux, radionucléides ou composés organiques stables) parce que les charges corporelles peuvent augmenter insidieusement même si les concentrations dans l’environnement semblent basses.

Bien que la situation puisse paraître complexe, elle ne l’est bien souvent pas. Sans aucun doute, des études basées sur le bon sens ont largement contribué à la détermination de nombreux risques professionnels. Voici les principales sources d’information qui peuvent être utiles dans l’identification et la classification des expositions:

1. Entretiens avec les travailleurs.
2. Dossiers du personnel et rapports de production des employeurs (comprenant dossiers de travail, descriptions de fonctions, historiques des installations et des procédés et répertoires de produits chimiques).
3. Avis d’experts.
4. Dossiers d’hygiène industrielle (prélèvements d’ambiance et prélèvements individuels et contrôle de la conformité, frottis de surface et rapports d’enquête généraux ou portant sur des risques particuliers pour la santé).
5. Entretiens avec des employés ayant beaucoup d’ancienneté ou avec des retraités.
6. Données de surveillance biologique.

Un classement aussi détaillé que possible des expositions individuelles présente plusieurs avantages. Premièrement, il est évident que le caractère informatif d’une étude dépend de la qualité de la description de l’exposition considérée. Deuxièmement, cette qualité renforce la crédibilité des conclusions parce que les facteurs de confusion potentiels peuvent alors être abordés de manière satisfaisante. Par exemple, les individus exposés et les témoins diffèrent non seulement par leur statut d’exposition, mais aussi par d’autres facteurs mesurés ou non, en relation avec la pathologie considérée. Toutefois, si un gradient d’exposition peut être établi au sein d’une population, il est peu probable que le même niveau de confusion persiste parmi les sous-groupes d’exposition, ce qui renforce les résultats globaux de l’étude.

Les matrices emplois-exposition

Une des approches les plus pratiques et les plus utilisées pour évaluer l’exposition a consisté à estimer indirectement les expositions en se fondant sur la catégorie professionnelle. L’emploi des matrices emplois-exposition est efficace lorsqu’on dispose d’antécédents professionnels complets et qu’il existe une relation raisonnablement constante entre les tâches et les expositions pour les postes étudiés. A l’échelle la plus large, des classifications normalisées par branche d’activité et par catégorie professionnelle ont été établies à partir de données couramment recensées ou des renseignements sur la profession tirés des certificats de décès. Malheureusement, les informations contenues dans ces grands fichiers se limitent souvent à la profession «actuelle» ou «ordinaire». En outre, comme ces classifications normalisées ne prennent pas en compte les conditions qui règnent dans des lieux de travail particuliers, on ne peut en général les considérer que comme de grossiers substituts de l’exposition.

Pour les études cas-témoins portant sur des collectivités ou fondées sur des registres, il a été possible d’obtenir une évaluation plus détaillée de l’exposition en faisant appel à des experts pour établir, à partir des antécédents professionnels recueillis au cours d’entretiens individuels, une évaluation semi-quantitative des expositions vraisemblables à certains agents (Siemiatycki et coll., 1986). Les experts, chimistes ou hygiénistes industriels, sont choisis pour aider à l’évaluation de l’exposition en raison de leurs connaissances et de leur familiarité avec des processus industriels divers. En associant les données des questionnaires détaillés et la connaissance des modes opératoires de l’industrie, on parvient à caractériser les différences d’exposition d’une installation à une autre.

La méthode des matrices emplois-exposition a également été employée avec succès dans des études consacrées à des branches d’activité ou des entreprises particulières (Gamble et Spirtas, 1976). Les antécédents professionnels de chaque individu (liste chronologique des différents postes et services auxquels un travailleur a été affecté) sont souvent conservés dans les dossiers du personnel de l’entreprise; quand ils sont disponibles, ils peuvent fournir l’historique complet des emplois occupés dans l’établissement en cause. Ces données peuvent être complétées par des entretiens individuels avec les participants à l’étude. L’étape suivante consiste à faire l’inventaire des titres d’emploi et des noms de services ou de zones de travail utilisés durant la période à l’étude. L’inventaire peut facilement compter plusieurs centaines, voire plusieurs milliers d’entrées dans le cas des grandes installations polyvalentes ou dans les entreprises d’une branche d’activité si l’on considère l’évolution avec le temps (souvent sur des dizaines d’années) des fonctions, des services et des procédés de fabrication dans les secteurs production, entretien, recherche, ingénierie, planification et administration. On peut faciliter le regroupement des données en plaçant tous les antécédents professionnels dans un fichier informatique puis en se servant de routines d’édition pour normaliser la terminologie des titres d’emploi. Les postes comportant des expositions semblables peuvent être regroupés pour simplifier la correspondance entre l’exposition et l’emploi. Toutefois, un tel regroupement doit, chaque fois que c’est possible, s’appuyer sur des données de mesure recueillies selon une stratégie d’échantillonnage solide.

Même avec l’informatisation des antécédents professionnels, il peut s’avérer difficile de faire le lien entre les données d’exposition et les individus. De toute évidence, les conditions de travail changent en fonction des mutations technologiques, de la demande des consommateurs et de l’évolution de la réglementation. La formulation des produits et le type de production saisonnière de nombreuses branches d’activité peuvent eux aussi changer. Certains de ces changements peuvent avoir été consignés dans les dossiers, mais cela est peu probable dans le cas des modifications saisonnières et d’autres changements marginaux touchant les procédés et la production. De même, les travailleurs peuvent avoir été formés pour accomplir différentes tâches et permuter entre les postes selon les exigences de la production. Toutes ces circonstances ajoutent à la complexité de l’établissement du profil d’exposition des travailleurs. Bien sûr, il existe aussi des milieux de travail qui sont restés pratiquement inchangés pendant des années. En dernière analyse, chaque activité doit faire l’objet d’une évaluation distincte.

En fin de compte, il sera nécessaire de résumer l’historique de l’exposition sur la vie entière de chacun des sujets d’une étude. L’influence considérable de ce facteur sur la mesure du risque en fonction de l’exposition ayant été démontrée (Suarez-Almazor et coll., 1992), il faut prendre grand soin de sélectionner la mesure synthétique de l’exposition la plus appropriée.

L’hygiène industrielle et les contrôles d’ambiance

La surveillance des expositions professionnelles est une activité fondamentale pour la protection de la santé des travailleurs. Il arrive que des données d’hygiène industrielle existent déjà au moment de la planification d’une étude épidémiologique. Si tel est le cas, ces données doivent être revues pour déterminer à quel point la population cible a été couverte, combien d’années sont enregistrées dans les dossiers et dans quelle mesure les données pourront être reliées aux professions, aux zones de travail et aux individus. Ces éléments seront utiles pour évaluer la faisabilité de l’étude épidémiologique et pour déterminer les lacunes auxquelles on pourrait remédier en élargissant l’échantillonnage.

Il est particulièrement important de déterminer la meilleure façon de relier les données de mesure à des postes et à des individus spécifiques. Les prélèvements d’ambiance et les prélèvements individuels peuvent aider les hygiénistes industriels à découvrir les sources d’émissions afin de les éliminer, mais ils sont moins utiles pour caractériser les expositions réelles des travailleurs sauf si ceux-ci ont déjà fait l’objet d’études précises de temps et mouvements. Par exemple, la surveillance continue d’une zone peut révéler des variations d’exposition à certains moments de la journée, mais la question demeure de savoir si des travailleurs étaient présents alors.

Les données d’un échantillonnage individuel apportent des estimations plus affinées de l’exposition du travailleur si l’échantillonnage est réalisé dans des conditions représentatives, si les mesures de protection individuelle sont correctement prises en compte et si les tâches et les procédés sont relativement constants d’un jour à l’autre. Les prélèvements individuels peuvent facilement être reliés aux individus grâce à l’utilisation de marqueurs d’identification. Les données correspondantes peuvent alors être étendues à d’autres travailleurs occupant les mêmes postes et à d’autres périodes. Néanmoins, en se fondant sur leur propre expérience, Rappaport et ses collaborateurs (1993) ont souligné le fait que les travailleurs membres de groupes d’exposition considérés comme homogènes peuvent être soumis à des expositions très différentes. Là encore, l’avis d’un expert est nécessaire pour juger si l’on peut retenir ou non la notion de groupes d’exposition homogènes.

Certains chercheurs ont réussi à utiliser à la fois la matrice d’exposition professionnelle et des données des contrôles d’ambiance pour estimer les expositions dans les cellules de la matrice. Quand des mesures manquent, il est possible de remplir les cases vides à l’aide de données d’exposition modélisées. Généralement, il faut pour cela mettre au point un modèle reliant les concentrations dans l’environnement à des paramètres plus faciles d’accès (par exemple, volumes de production, caractéristiques physiques de l’établissement, comme le genre de système de ventilation utilisé, la volatilité des substances et la nature de l’activité). Le modèle est construit pour des installations où les concentrations d’ambiance sont connues et est ensuite appliqué en vue d’estimer les concentrations dans une installation similaire pour laquelle on dispose de données de mesure, mais pas d’informations sur les autres paramètres, comme les matières premières et les volumes de production. Cette approche est particulièrement utile dans le cas d’une estimation rétrospective des expositions.

Un autre aspect important de l’évaluation concerne l’exposition à des mélanges. Premièrement, d’un point de vue analytique, la détection spécifique de composés chimiquement proches et l’élimination des interférences liées aux autres substances présentes dans l’échantillon ne sont pas toujours à la portée d’une méthode analytique. Il faut souvent évaluer les diverses limites des méthodes analytiques utilisées pour obtenir les données et modifier en conséquence les objectifs de l’étude. Deuxièmement, il arrive que certaines substances soient presque toujours employées en association et apparaissent de ce fait approximativement dans les mêmes proportions relatives dans tout l’environnement de la zone à l’étude. Dans ce cas, les analyses statistiques internes ne permettront pas de distinguer si les effets sont dus à l’un ou l’autre des produits ou à la combinaison de plusieurs d’entre eux. On ne pourra alors se prononcer qu’en se basant sur des études externes où n’intervenait pas la même association de produits. Enfin, dans les situations où différentes substances sont alternativement employées en fonction des spécifications requises (par exemple, recours à différents colorants pour obtenir les teintes désirées), il peut arriver que l’on ne puisse pas attribuer les effets à une substance précise.

La surveillance biologique

Les marqueurs biologiques sont des altérations moléculaires, biochimiques ou cellulaires qui peuvent être mesurées dans des milieux biologiques tels que les tissus, les cellules ou les liquides organiques humains. L’une des raisons fondamentales du développement des marqueurs biologiques d’exposition est de donner une estimation de la dose interne d’une substance particulière. Ces marqueurs sont surtout utiles en cas d’exposition probable par voies multiples (inhalation et absorption cutanée, par exemple), lorsque les équipements de protection sont portés de façon intermittente ou que les conditions d’exposition sont imprévisibles. La surveillance biologique est particulièrement précieuse quand on sait que les agents en cause ont une demi-vie relativement longue. Dans l’optique statistique, son avantage sur la surveillance de l’air ambiant est déjà perceptible dans le cas de substances dont la demi-vie peut n’être que de dix heures, selon le degré de variabilité de l’environnement (Droz et Wu, 1991). La très longue demi-vie de produits comme la dioxine (mesurée en années) en fait des objets parfaits de surveillance biologique. Comme pour les méthodes analytiques de mesure des concentrations dans l’air ambiant, il ne faut pas perdre de vue les risques d’interférences. Par exemple, avant d’utiliser un métabolite particulier comme marqueur biologique, il faut établir s’il peut être produit par métabolisation d’autres substances courantes, comme celles que l’on trouve dans certains médicaments ou dans la fumée de cigarette. D’habitude, une connaissance générale de la pharmacocinétique d’un agent s’impose avant de recourir à la surveillance biologique comme base d’évaluation de l’exposition.

Les milieux de mesure les plus fréquents sont l’air alvéolaire, l’urine et le sang. Les échantillons d’air alvéolaire permettent de caractériser l’exposition de courte durée à des solvants, survenue dans les minutes ou les heures ayant précédé le prélèvement. Les échantillons urinaires sont recueillis d’ordinaire pour déterminer la vitesse d’excrétion des métabolites de la substance à l’étude. Les échantillons sanguins peuvent être prélevés pour une mesure directe de la substance ou des métabolites ou encore pour le dosage des protéines ou des adduits à l’ADN (adduits à l’albumine ou à l’hémoglobine et adduits à l’ADN dans les lymphocytes circulants). Les cellules de tissus accessibles, comme celles de l’épithélium de la muqueuse buccale, peuvent également être prélevées pour identifier les adduits à l’ADN.

Le dosage de l’activité cholinestérasique érythrocytaire et plasmatique est un exemple de l’utilisation d’altérations biochimiques pour mesurer l’exposition. Comme les pesticides organophosphorés inhibent l’activité cholinestérasique, la mesure de cette activité avant et après une exposition probable à ces produits peut être un indicateur utile de l’intensité d’exposition. Cependant, à mesure que l’on progresse dans l’éventail des altérations biologiques, il devient plus difficile de faire la distinction entre les biomarqueurs de l’exposition et les biomarqueurs de l’effet. En général, les mesures d’effet ont tendance à être non spécifiques; il faut donc évaluer d’autres explications potentielles de l’effet avant d’envisager l’emploi de ce paramètre comme marqueur d’exposition. Les mesures d’exposition doivent être liées directement au produit à l’étude ou alors il faut de solides arguments pour relier une mesure indirecte à ce produit. En dépit de ces réserves, la surveillance biologique semble constituer un moyen prometteur d’améliorer l’évaluation de l’exposition à l’appui des études épidémiologiques.

Conclusion

Il est nécessaire, dans les études d’épidémiologie du travail, de comparer un groupe de travailleurs exposés à un groupe de sujets non exposés. Une telle distinction est grossière, mais peut mettre les problèmes en évidence. Malgré tout, plus la mesure de l’exposition sera précise, plus utile sera l’étude, particulièrement pour déterminer et élaborer des programmes d’intervention bien ciblés.

LES INDICATEURS SYNTHÉTIQUES D’EXPOSITION PROFESSIONNELLE

Colin L. Soskolne

Les chercheurs ont de la chance quand ils disposent d’une chronologie détaillée de la carrière des travailleurs pouvant leur fournir un inventaire des postes occupés au fil des ans. Pour ces travailleurs, ils sont en mesure d’établir une matrice emplois-exposition permettant d’associer chaque changement de poste à des données d’exposition spécifiques.

Le profil détaillé d’exposition doit être synthétisé à des fins analytiques pour déterminer s’il est possible de déceler des schémas ou des tendances pouvant être reliés aux problèmes de sécurité et de santé au travail. A titre d’exemple, on peut imaginer une liste de vingt postes auxquels un travailleur a été affecté au cours de sa carrière. Il y a alors plusieurs moyens de résumer le détail de l’exposition (pour chacun des vingt postes de cet exemple) en tenant compte de la durée, de la concentration, de la dose ou du niveau d’exposition.

Il importe de noter, cependant, que différentes conclusions peuvent être tirées d’une même étude selon la méthode employée (Suarez-Almazor et coll., 1992). Le tableau 28.1 présente cinq indicateurs résumant l’exposition au cours de la vie professionnelle.

LA MESURE DES EFFETS DES EXPOSITIONS

Shelia Hoar Zahm

L’épidémiologie mesure la survenue des maladies et quantifie les associations entre maladie et exposition.

Les mesures de survenue de la maladie

La maladie peut être mesurée par des fréquences (dénombrements), mais on préfère la décrire par des taux, qui sont composés de trois éléments: le nombre de personnes atteintes (numérateur), le nombre de personnes dans la population source ou la population de référence (c’est-à-dire la population exposée ou à risque) dont font partie les personnes atteintes et la période considérée. Le dénominateur du taux est le nombre total d’unités de temps-personnes de la population de référence. Les taux permettent de faire des comparaisons plus utiles entre des populations de tailles différentes que les valeurs seules. Le risque, probabilité qu’un individu développe une maladie dans une période donnée, est un rapport compris entre 0 et 1, qui n’est pas un taux en soi. Le taux d’attaque, proportion d’individus d’une population qui sont touchés dans une période donnée, est techniquement une mesure de risque et non un taux.

La morbidité spécifique comprend l’incidence, qui correspond au nombre de personnes nouvellement atteintes par la maladie considérée. La prévalence est le nombre de cas existants. La mortalité est le nombre d’individus qui meurent.

L’incidence est définie par le nombre de nouveaux cas diagnostiqués dans une période donnée, tandis que le taux d’incidence est égal à ce nombre divisé par le total de temps-personnes dans la population source (voir tableau 28.2). Dans le cas du cancer, «taux» s’entend habituellement du taux annuel pour 100 000 personnes. Pour les maladies plus courantes, les taux peuvent être exprimés par rapport à un nombre moindre d’individus. Par exemple, le taux d’anomalies à la naissance est en général exprimé par 1 000 naissances vivantes. L’incidence cumulée, proportion de personnes devenant des cas dans une période donnée, est une mesure du risque moyen d’une population.

Les effets absolus sont mesurés par les différences de taux et les différences de risques (voir tableau 28.3). Une différence de taux est le résultat de la soustraction de deux taux. Par exemple, si le taux d’incidence de la leucémie parmi les travailleurs exposés au benzène est de 72 années-personnes pour 100 000 et le taux chez les travailleurs non exposés est de 12 pour 100 000, la différence de taux est de 60 années-personnes pour 100 000. Une différence de risques, qui est une différence entre des risques ou des incidences cumulées, peut aller de –1 à 1.

Dans les études cas-témoins, on sélectionne des personnes atteintes par la maladie (les cas) et des personnes qui en sont exemptes (les témoins) et on compare les expositions antérieures des deux groupes. La probabilité d’appartenir à la catégorie des cas exposés est comparée à la probabilité d’appartenir à celle des témoins exposés. L’effectif complet des populations sources exposées et non exposées n’étant pas connu, les taux de maladie ne peuvent être calculés. En revanche, on peut comparer les cas exposés aux témoins exposés en déterminant la cote relative (odds) ou le rapport des cotes, mieux connus sous l’appellation anglaise odds ratio ou son sigle OR (voir tableau 28.4).

Certaines mesures expriment la part d’une maladie qui pourrait être attribuée à une exposition si l’association observée était causale. Le risque attribuable chez les exposés (RA_e) est le taux de maladie chez les exposés moins le taux chez les non-exposés. Les taux de maladie ne pouvant être directement mesurés dans les études cas-témoins, on ne peut calculer le RA_e que dans les études de cohortes. Une mesure apparentée plus intuitive, le risque attribuable pour 100 exposés (RA_e%), peut être obtenue dans les deux types d’études. Le RA_e% est la proportion des cas survenus dans la population exposée qui est attribuable à l’exposition (voir les formules dans les tableaux 28.3 et 28.4). Le RA_e% est égal au rapport des taux (ou le odds ratio) moins 1, divisé par le rapport des taux (ou le odds ratio) puis multiplié par 100.

Le risque attribuable dans la population (RAP) et le pourcentage de risque attribuable dans la population (RAP%) ou fraction étiologique du risque reflètent l’incidence de la maladie dans la population générale (composée de personnes exposées et non exposées), qui serait due à l’exposition si l’association observée était causale. Le RAP peut être obtenu dans des études de cohortes (voir tableau 28.3) tandis que le RAP% peut être calculé dans les deux genres d’études (voir tableaux 28.3 et 28.4).

La représentativité

Nous avons décrit plusieurs mesures de risque. Chacune suppose la mise en œuvre de méthodes pour dénombrer les événements et en évaluer la représentativité au sein d’un groupe défini. Lorsqu’on compare les résultats de différentes études, il est essentiel de comprendre les méthodes utilisées pour être en mesure d’expliquer les différences observées.

LES OPTIONS MÉTHODOLOGIQUES

Sven Hernberg

L’épidémiologiste s’intéresse aux relations entre variables, principalement les variables d’exposition et d’effet. En général, il veut déterminer si l’apparition d’une maladie est liée à la présence d’un agent particulier dans la population (exposition). Les façons d’étudier ces relations peuvent varier considérablement. On peut essayer de trouver toutes les personnes exposées à cet agent et les suivre pour mesurer l’incidence de la maladie, puis comparer cette incidence à celle qui caractérise une population non exposée adéquate. Une autre façon de procéder consiste simplement à prendre des échantillons parmi les sujets exposés et les autres, sans les dénombrer complètement. On peut, dans une troisième option, rechercher toutes les personnes qui développent une maladie donnée dans un laps de temps défini (les cas) et choisir un groupe adéquat de sujets bien portants (un échantillon de la population source des cas), puis établir si les schémas d’exposition diffèrent dans les deux groupes. Le suivi des participants est une possibilité (dans les études dites longitudinales): dans ce cas, il y a un décalage de temps entre l’exposition et l’apparition de la maladie. On peut enfin réaliser une étude transversale de la population, c’est-à-dire mesurer tant l’exposition que la maladie à un moment donné.

Nous nous intéressons dans cet article aux trois méthodologies de base: l’étude de cohorte, l’étude cas-témoins et l’étude transversale. Pour illustrer le propos, prenons le cas d’une grande usine de rayonne viscose dans une petite ville. On décide d’y entreprendre une étude pour savoir si l’exposition au sulfure de carbone augmente le risque de maladies cardio-vasculaires. Plusieurs plans d’étude sont possibles; certains sont évidents, d’autres le sont moins. La première stratégie consiste à recenser tous les travailleurs qui ont été exposés au disulfure de carbone et à les suivre sur le plan de la mortalité cardio-vasculaire.

Les études de cohortes

L’étude de cohorte porte sur des participants qui ont en commun un même événement, l’exposition. Une étude classique de cohortes se base sur un groupe défini de personnes exposées, chacune étant suivie pour inscription des taux de morbidité ou de mortalité. A part l’exposition qualitative commune, il est également souhaitable de définir la cohorte par d’autres critères d’admissibilité — classe d’âge, sexe (masculin, féminin ou les deux), durée et intensité minimales d’exposition, absence de toute autre exposition — afin d’augmenter la validité de l’étude et son efficacité. A l’entrée dans l’étude, tous les membres de la cohorte devraient être exempts de la maladie étudiée, selon l’ensemble empirique de critères utilisés pour mesurer celle-ci.

Dans l’étude par cohorte des effets du sulfure de carbone sur la morbidité coronarienne, par exemple, si la coronaropathie est définie par l’infarctus clinique, les sujets qui, au départ, ont présenté des épisodes d’infarctus du myocarde doivent être exclus de la cohorte. Par contre, des sujets présentant des anomalies électrocardiographiques sans infarctus peuvent être retenus. Toutefois, si l’apparition de nouvelles modifications électrocardiographiques constitue le marqueur empirique d’effet, il faut que les membres de la cohorte aient également des électrocardiogrammes normaux à l’entrée.

La morbidité (mesurée par l’incidence) ou la mortalité d’une cohorte exposée doit être comparée à celle d’une cohorte de référence qui, idéalement, devrait être aussi semblable que possible à la cohorte exposée dans tous ses aspects pertinents, à l’exception de l’exposition, afin de déterminer le risque relatif de maladie ou de décès dû à l’exposition. Il est préférable de disposer d’une cohorte semblable non exposée comme groupe témoin plutôt que de comparer, comme on le fait souvent à tort, le taux de morbidité ou de mortalité de la cohorte exposée à des taux nationaux standardisés selon l’âge, parce que la population générale ne remplit pas les conditions nécessaires à une comparaison valide, même les plus élémentaires d’entre elles. Le rapport comparatif de mortalité ou de morbidité (SMR) découlant d’une telle comparaison entraîne habituellement une sous-estimation du risque relatif vrai, car un biais dans la cohorte exposée invalide la comparabilité des deux populations. Ce biais de comparaison est appelé «effet du travailleur en bonne santé». En fait, il s’agit non pas vraiment d’un «effet», mais d’un biais de confusion négative dû au roulement basé sur la santé qui se produit dans une population de travailleurs (les personnes de santé précaire tendent à s’exclure spontanément des cohortes «exposées» ou à n’y jamais entrer et finissent bien souvent par grossir les rangs des chômeurs dans la population générale).

Parce qu’une cohorte «exposée» est définie comme ayant une certaine exposition, seuls les effets de cette exposition (ou association d’expositions) peuvent être étudiés simultanément. Par ailleurs, l’étude de cohorte permet d’étudier plusieurs pathologies en même temps. Il est également possible d’étudier concurremment différentes manifestations de la même maladie, par exemple l’angine de poitrine, les modifications électrocardiographiques, l’infarctus clinique du myocarde et la mortalité coronarienne. Tout en étant bien adaptée pour tester des hypothèses spécifiques (par exemple, «l’exposition au sulfure de carbone provoque une coronaropathie»), l’étude de cohorte apporte également des réponses à une question plus générale: «Quelles sont les maladies provoquées par cette exposition?».

Par exemple, dans une étude de cohorte portant sur le risque pour les fondeurs de mourir d’un cancer du poumon, les données de mortalité sont tirées du registre national des causes de décès. Bien que l’étude vise à déterminer si les émanations de fonderie provoquent le cancer du poumon, la source de données donne également, pour le même investissement, l’information sur toutes les autres causes de décès. Ainsi, d’autres risques peuvent être étudiés en même temps.

L’étude de cohorte peut être soit rétrospective (historique) soit prospective (active). Dans les deux cas, la structure de l’étude est la même. Un dénombrement complet de la population exposée est réalisé à un moment ou à une période donnée, et l’effet est mesuré pour tous les individus à une date finale définie. La différence entre l’étude rétrospective et l’étude prospective réside dans la période considérée: dans le premier cas, la date finale est déjà passée; dans le second, elle se situe à l’avenir.

Dans le plan rétrospectif, la cohorte est définie à un certain moment du passé (par exemple, les travailleurs exposés le 1^er janvier 1961 ou ceux qui ont été embauchés à des postes exposés entre 1961 et 1970). La morbidité ou la mortalité de tous les membres de la cohorte est alors suivie jusqu’au présent. Bien que le terme «tous» sous-entende qu’il faut retrouver ceux qui ont cessé de travailler, il est rare en pratique d’atteindre une couverture à 100%. Toutefois, plus le suivi est complet, plus l’étude est valide.

Dans le modèle prospectif, la cohorte est définie au présent ou pour une période future et la morbidité est alors suivie dans le futur.

Dans les études de cohortes, il faut prévoir un temps de suivi suffisant pour permettre aux événements considérés de se manifester. Il arrive que l’on ne puisse disposer que des dossiers historiques d’une période brève du passé; il n’en reste pas moins souhaitable de tirer parti de cette source de données, car on aura alors besoin d’une période relativement courte de suivi prospectif avant que les résultats ne soient disponibles. Dans ce cas, un plan d’étude combiné rétrospectif et prospectif peut être efficace. Le tableau 28.5 illustre un mode de présentation générale des tableaux de fréquence des données de cohorte.

Le tableau 28.6 illustre le mode de présentation des résultats d’une étude cas-témoins non appariée.

Dans cet exemple, nous n’avons porté aucune attention à la possibilité d’intervention de facteurs de confusion, qui provoqueraient une distorsion de l’OR par suite de différences systématiques entre les cas et les témoins pour une variable comme l’âge. L’une des façons de réduire ce biais est d’apparier témoins et cas sur l’âge ou sur d’autres facteurs soupçonnés. Les résultats sont présentés dans le tableau 28.7.

LA VALIDITÉ DU PLAN D’ÉTUDE

Annie J. Sasco

Le besoin de validité

L’épidémiologie a pour but d’étudier la maladie dans des populations données. Elle peut servir, en particulier, à mieux comprendre les origines professionnelles d’une détérioration de l’état de santé. L’épidémiologie se fonde sur des études permettant de comparer des groupes de personnes atteintes d’une maladie à d’autres groupes qui n’en souffrent pas. Les études peuvent également consister à examiner quelles sont les maladies des personnes qui exercent certaines professions comportant des expositions particulières, puis à comparer ces profils de maladie à ceux de personnes qui ne subissent pas les mêmes expositions. Ces études aboutissent à des estimations du risque de contracter une maladie dans des conditions d’exposition spécifiques. De toute évidence, ces estimations doivent être valides pour que l’information obtenue puisse servir à établir des programmes de prévention, à reconnaître les maladies professionnelles et à en assurer la réparation.

La validité d’une étude peut se définir par sa capacité de refléter l’état réel des choses. Par conséquent, une étude est jugée valide si elle mesure correctement l’association (positive, négative ou nulle) entre une exposition et une maladie. Une étude valide décrit la direction et la valeur d’un risque réel. La validité peut être interne ou externe. La validité interne correspond à la capacité de refléter réellement ce qui s’est passé parmi les sujets de l’étude, tandis que la validité externe reflète ce qui pourrait survenir dans l’ensemble de la population.

La validité exprime la véracité d’une mesure. Elle se distingue de la précision de la mesure, qui est fonction de la taille de l’étude et de l’efficacité du plan d’étude adopté.

La validité interne

Une étude est dite valide sur le plan interne quand elle est exempte de tout biais et reflète véritablement l’association entre l’exposition et la maladie parmi les participants. Un risque de maladie, observé en association avec une exposition, peut en effet résulter d’une réelle association et donc être valide, mais il peut également refléter l’influence de divers biais. Un biais donnera une image déformée de la réalité.

On distingue en général trois principaux types de biais, également appelés erreurs systématiques:

• le biais de sélection;
• le biais d’information ou d’observation;
• les facteurs de confusion.

Nous les présentons brièvement ci-dessous, avec des exemples tirés du domaine de la santé au travail.

Le biais de sélection

Le biais de sélection se produit quand le choix des participants à une étude est influencé par la connaissance de leur statut d’exposition. Ce problème se pose donc quand la maladie est déjà présente au moment où la personne entre dans l’étude. En épidémiologie, c’est d’ordinaire ce qui se passe pour les études cas-témoins ou les études de cohortes rétrospectives: une personne est plus susceptible d’être choisie comme cas si l’on sait qu’elle a été exposée. Trois ensembles de circonstances peuvent mener à une situation de ce genre, qui dépendra en outre de la gravité de la maladie.

Le biais d’autosélection

Ce type de biais peut survenir quand des personnes, qui savent qu’elles ont été exposées par le passé à des produits nocifs ou soupçonnés de l’être et qui sont convaincues que leur maladie est due à l’exposition, consultent un médecin pour des symptômes dont d’autres personnes, non exposées, n’auraient pas tenu compte. C’est particulièrement le cas pour les maladies paucisymptomatiques, comme l’avortement spontané chez les infirmières manipulant des traitements anticancéreux. Ces femmes sont plus averties que les autres de la physiologie de la reproduction et parce qu’elles craignent de ne pas avoir d’enfants, elles sont plus susceptibles de reconnaître ou de penser reconnaître un avortement spontané à des symptômes que d’autres femmes tiendraient pour un simple retard des règles. Un autre exemple, tiré d’une étude rétrospective de cohorte citée par Rothman (1986), concerne une enquête des Centres de lutte contre la maladie des Etats-Unis (Centers for Disease Control (CDC)) portant sur la leucémie parmi les soldats ayant assisté à un essai nucléaire dans le Nevada. Parmi les soldats présents sur le site de cet essai, 76% ont été sélectionnés et ont constitué la cohorte. De ce nombre, 82% avaient été choisis par les enquêteurs et 18% s’étaient, de leur propre initiative, mis en rapport avec ceux-ci après avoir entendu parler de l’étude. Quatre cas de leucémie ont été découverts parmi les 82% contactés et quatre autres parmi les 18% qui avaient eux-mêmes offert de participer à l’étude. Cet exemple montre bien que, parmi les chercheurs, la capacité d’identifier les personnes exposées était liée au risque de leucémie.

Le biais de diagnostic

Le biais de diagnostic se produit quand les médecins sont plus susceptibles de diagnostiquer une maladie donnée lorsqu’ils savent à quoi le patient a été exposé précédemment. Par exemple, quand la plupart des peintures étaient à base de plomb, l’un des symptômes d’une maladie des nerfs périphériques, la névrite périphérique avec paralysie, était également connu sous le nom de «goutte du poignet» ou de «main tombante» du peintre. Il est plus facile de faire un diagnostic, même à un stade très précoce, lorsqu’on connaît la profession du patient, alors que l’identification de l’agent causal aurait été beaucoup plus difficile chez des participants dont l’exposition professionnelle au plomb ne serait pas connue.

Le biais lié au refus de participer à une étude

Quand des personnes, malades ou en bonne santé, sont invitées à participer à une étude, plusieurs facteurs interviennent dans leur décision d’accepter ou de refuser. L’intérêt personnel qu’elles portent au problème déterminera dans quelle mesure elles sont disposées à répondre à des questionnaires plus ou moins longs ou encore à se soumettre à une prise de sang ou au prélèvement d’autres échantillons biologiques. Une personne qui sait qu’elle a pu être exposée sera plus encline à participer à l’enquête dans l’espoir que l’on trouvera la cause de sa maladie, tandis qu’une autre qui ne croit pas avoir été exposée à une substance dangereuse ou qui ne tient pas à le savoir, déclinera l’invitation. Cela aboutit à la sélection des personnes qui veulent bien participer plutôt que de celles qui auraient pu l’être.

Le biais d’information

Ce biais, également appelé biais d’observation, se rattache aux effets de la maladie dans les études de cohortes et à l’évaluation de l’exposition dans les études cas-témoins.

Les différences d’évaluation des effets dans les études prospectives de cohortes

Deux groupes sont définis au début de l’étude, l’un exposé et l’autre non exposé. Des problèmes de biais de diagnostic apparaîtront si la recherche des cas diffère dans les deux groupes. Considérons, par exemple, une cohorte de personnes exposées à une fuite de dioxine dans une branche d’activité donnée. Pour le groupe le plus exposé, un système de suivi actif est mis en place avec examens médicaux et surveillance biologique à intervalles réguliers, tandis que les autres travailleurs font l’objet d’une prise en charge de routine. Il est très probable dans cette situation que l’on arrive à déceler un plus grand nombre de cas de maladie dans le groupe sous surveillance étroite, ce qui peut entraîner une surestimation du risque.

Les différences de pertes de sujets dans les études rétrospectives de cohortes

Le phénomène inverse peut survenir dans les études rétrospectives de cohortes. Dans ces études, on fait en général des recherches dans les dossiers de toutes les personnes qui ont été employées dans une branche donnée afin d’évaluer la maladie ou la mortalité consécutive à l’emploi. Malheureusement, dans la plupart des études, les dossiers sont incomplets et un dossier manquant peut correspondre soit à un cas d’exposition, soit à un cas de maladie, soit aux deux. Par exemple, dans une étude menée dans l’industrie chimique sur des travailleurs exposés à des amines aromatiques, huit tumeurs ont été trouvées dans un groupe de 777 sujets chez qui un dépistage cytologique de tumeurs urinaires avait été réalisé. Pour tous ces cas, seuls trente-quatre dossiers manquaient, correspondant à 4,4% de la population exposée. En revanche, par rapport aux cas de cancer de la vessie, les données d’exposition manquaient pour deux d’entre eux sur huit malades, soit 25% des sujets. On peut en conclure que les dossiers des personnes devenues des cas sont plus susceptibles d’être perdus que les dossiers des autres travailleurs, probablement par suite d’un plus grand nombre de mutations au sein de l’entreprise (peut-être reliées aux effets de l’exposition), de démissions, de licenciements ou par simple effet du hasard.

Les différences d’évaluation de l’exposition dans les études cas-témoins

Dans les études cas-témoins, la maladie est déjà présente au début de l’étude et on recherche l’information sur les expositions survenues dans le passé. Les biais résultent soit de l’attitude des enquêteurs, soit de celle des participants à l’égard de l’étude. L’information est en général recueillie par des enquêteurs qui peuvent ou non être au courant des hypothèses de la recherche. Par exemple, dans une étude cas-témoins du cancer de la vessie menée dans une zone très industrialisée, l’équipe d’enquêteurs peut très bien savoir que certains produits chimiques, comme les amines aromatiques, sont des facteurs de risque pour le type de cancer considéré. S’ils savent de surcroît quels sujets ont ou n’ont pas développé la maladie, ils auront probablement des entretiens plus approfondis avec les participants atteints du cancer qu’avec les témoins. Ils peuvent insister pour obtenir des informations détaillées concernant les professions antérieures et rechercher systématiquement l’exposition aux amines aromatiques, tandis qu’ils se limiteront à enregistrer d’une manière plus courante les différentes fonctions exécutées par les témoins. Le biais qui en découle est appelé biais de suspicion d’exposition.

Si ce sont les participants qui sont responsables de ce genre de biais, on l’appelle biais de remémoration par opposition au biais de l’enquêteur. Les deux biais partagent le mécanisme commun de la suspicion d’exposition. Soupçonnant une origine professionnelle de leur maladie, les personnes malades tenteront de se souvenir le plus précisément possible de tous les agents dangereux auxquels elles ont pu être exposées. En cas de manipulation de produits non définis, elles peuvent être amenées à se remémorer des noms précis de substances chimiques, en particulier quand une liste de produits suspects leur est montrée. Les témoins sont moins susceptibles d’emprunter le même cheminement de pensée.

Les facteurs de confusion

On dit qu’il existe des facteurs de confusion quand l’association observée entre l’exposition et la maladie résulte en partie de l’effet combiné de l’exposition considérée et d’un autre facteur. Par exemple, ayant noté une augmentation du risque de cancer pulmonaire chez les soudeurs, nous pourrions être tentés de conclure immédiatement à l’existence d’une relation de cause à effet entre l’exposition aux fumées de soudage et le cancer du poumon. Cependant, nous savons aussi que le tabagisme est de loin le principal facteur de risque dans le cancer du poumon. Par conséquent, si l’information est disponible, nous commencerons par vérifier le niveau de consommation de tabac chez les soudeurs et chez les autres participants à l’étude. Il se peut que les soudeurs soient plus exposés au tabagisme que les non-soudeurs. Dans cette situation, nous devons tenir compte du fait que le tabagisme est associé à la fois au cancer du poumon et au métier de soudeur. En épidémiologie, on dit que, par suite de sa double association, le tabagisme introduit un facteur de confusion dans l’association entre le soudage et le cancer du poumon.

L’interaction ou la modification d’effet

Contrairement aux phénomènes abordés plus haut — sélection, information et confusion, qui sont des biais —, l’interaction est due non à des défauts du plan d’étude ou de l’analyse, mais simplement à la réalité et à sa complexité. Considérons l’exemple suivant: l’exposition au radon est, comme le tabagisme, un facteur de risque pour le cancer du poumon. En outre, tabagisme et radon ont des effets différents sur le risque de cancer pulmonaire selon qu’ils agissent indépendamment ou concurremment. La plupart des études professionnelles réalisées à ce sujet ont porté sur des mineurs de fond et ont, à l’occasion, abouti à des résultats contradictoires. Dans l’ensemble, les indices recueillis portent à croire qu’il existe une interaction entre le tabac et le radon dans l’induction du cancer du poumon. Cela signifie que l’exposition au radon augmente le risque de cancer, même chez les non-fumeurs, mais que ce risque est beaucoup plus grand chez les fumeurs que chez les non-fumeurs. Les épidémiologistes disent que l’effet est multiplicatif. A l’inverse de la confusion, l’interaction doit être soigneusement étudiée et décrite dans l’analyse, plutôt que d’être simplement contrôlée, car elle reflète ce qui se passe au niveau biologique et n’est pas la simple conséquence d’une insuffisance méthodologique dans la conception de l’étude. Sa compréhension mène à une interprétation plus valide des conclusions de l’étude.

La validité externe

L’aspect de la validité externe ne peut être abordé que si l’on est sûr de la validité interne de l’étude. Si l’on est convaincu que les résultats observés reflètent des associations réelles, on peut alors se demander s’il est possible de les extrapoler pour les appliquer à l’ensemble de la population dans laquelle les participants ont été choisis, voire à d’autres populations identiques ou au moins très semblables. La question la plus courante est de savoir si les résultats obtenus chez les hommes sont applicables aux femmes. Pendant des années, les études telles que les enquêtes épidémiologiques en santé au travail étaient menées exclusivement parmi les hommes. Les études portant sur les chimistes réalisées entre 1960 et 1970 aux Etats-Unis, au Royaume-Uni et en Suède ont toutes montré une augmentation des risques de certains cancers spécifiques, particulièrement la leucémie, le lymphome et le cancer du pancréas. Compte tenu des connaissances que nous avions des effets de l’exposition aux solvants et à quelques autres produits chimiques, nous pouvions déjà à cette époque déduire que le travail en laboratoire comportait également un risque de cancer pour les femmes. Cette hypothèse s’est confirmée lors de la publication, vers le milieu des années quatre-vingt, de la première étude portant sur des femmes chimistes, qui aboutissait à des résultats similaires à ceux obtenus chez les hommes. Il faut noter que, parmi les surincidences constatées, il y avait des tumeurs du sein et de l’ovaire, que l’on avait toujours exclusivement rattachées auparavant à des facteurs endogènes ou à la reproduction, mais dans lesquelles des facteurs environnementaux nouvellement suspectés, comme les pesticides, pouvaient jouer un rôle. De nombreux autres travaux seront nécessaires pour préciser les causes professionnelles du cancer chez la femme.

La maximisation de la validité d’une étude

S’il est évident que l’on ne réalisera jamais une étude parfaitement valide, il n’en incombe pas moins au chercheur d’éviter ou, du moins, de minimiser le plus de biais possibles. C’est en général au stade de la conception du plan que l’on peut le faire dans les meilleures conditions, mais il est également possible d’intervenir en cours d’analyse.

Le plan d’étude

Les biais de sélection et d’information ne peuvent être évités qu’au prix d’une conception soigneuse du plan de l’étude épidémiologique, de l’application scrupuleuse et quotidienne de toutes les recommandations et d’une attention méticuleuse à l’assurance qualité, pour sa réalisation sur le terrain. Les facteurs de confusion peuvent être contrôlés au stade de la conception du plan ou à celui de l’analyse.

La sélection des participants

Les critères de sélection d’un participant dans le groupe des cas doivent être explicitement définis. On ne peut pas ou, du moins, on ne devrait pas essayer d’étudier des conditions cliniques mal définies. Pour minimiser l’effet de la connaissance de l’exposition sur l’évaluation de la maladie, on peut par exemple n’inclure que les cas graves qui auraient été diagnostiqués quelle que soit l’information sur les antécédents du patient. Dans le domaine du cancer, les études sont souvent limitées aux cas comportant une preuve histologique, afin d’éviter d’inclure les lésions à la limite de la malignité. Cela signifie aussi que les groupes étudiés doivent être bien définis. Par exemple, il est bien connu en épidémiologie du cancer que les tumeurs comprenant plusieurs types histologiques pour un organe donné peuvent avoir des facteurs de risque différents. Si le nombre de cas est suffisant, il est préférable de séparer les adénocarcinomes du poumon des carcinomes à cellules squameuses. Quels que soient les critères définitifs de sélection, ils doivent toujours être clairement définis et bien décrits. Par exemple, le code exact de la maladie doit être indiqué à l’aide de la Classification internationale des maladies (CIM) et, dans le cas des cancers, de la Classification internationale des maladies-oncologie (CIM-O).

Une fois les critères définis, il faut essayer de maximiser la participation à l’étude. Comme le refus de participer est rarement dû au hasard, il introduit des biais. Les études doivent avant tout être présentées aux cliniciens qui suivent les malades. Leur approbation est nécessaire pour avoir accès à ces derniers; il faut donc les persuader de soutenir l’étude. On peut souvent gagner leur adhésion en leur expliquant que celle-ci vise à améliorer la santé publique. Toutefois, il est préférable à ce stade de ne pas discuter des hypothèses exactes devant être évaluées pour éviter de les influencer indûment. Il n’est pas souhaitable de demander aux médecins d’assumer des tâches supplémentaires; il est en effet plus facile de les convaincre de prêter leur concours si l’on a prévu des moyens pour prendre en charge toutes les tâches supplémentaires reliées à l’étude. Les enquêteurs et les responsables de l’abstraction des données ne doivent pas connaître l’état de santé des sujets dont ils sont chargés.

La même attention doit être portée aux renseignements donnés aux participants. Le but de l’étude doit être décrit en termes généraux et neutres, qui soient en même temps convaincants et persuasifs. Il est important que les participants comprennent bien les questions de confidentialité et l’intérêt de l’étude pour la santé publique, mais on prendra soin d’éviter le jargon médical. Dans la majorité des cas, il n’est pas indiqué de proposer de rémunérer les participants ou de leur offrir d’autres avantages incitatifs, mais il faudrait les dédommager s’ils ont à engager des frais. Enfin, la population choisie devrait posséder des connaissances scientifiques suffisantes pour comprendre l’importance de l’étude. Les avantages et les risques de la participation doivent être expliqués à chaque participant éventuel à qui on demande de remplir des questionnaires ou de consentir au prélèvement d’échantillons biologiques à conserver ou à analyser. Aucune pression ou contrainte ne doit s’exercer, le consentement obtenu devant être libre, éclairé et préalable. Si l’étude se base exclusivement sur des dossiers, il faut obtenir l’accord préalable des organismes compétents. Dans ces circonstances, le consentement individuel n’est en général pas nécessaire pourvu que l’on ait l’approbation des instances syndicales et gouvernementales. Les études épidémiologiques ne menacent pas la vie privée des individus, leur objectif étant d’améliorer la santé de la population. On aura d’habitude besoin, avant d’entreprendre une telle étude, d’obtenir l’approbation d’une commission officielle (ou d’un comité d’éthique), qui voudra sans doute examiner la plupart des éléments énumérés ci-dessus avant de donner son consentement.

L’information

Dans les études prospectives de cohortes, les moyens d’évaluation de la maladie ou de la mortalité doivent être identiques pour les sujets exposés et non exposés. En particulier, il n’est pas souhaitable d’utiliser des sources différentes d’information, par exemple en faisant des recherches dans un registre central de mortalité pour les participants non exposés et en exerçant une surveillance active et intensive des participants exposés. De même, la cause du décès doit être obtenue par des moyens strictement comparables. Cela signifie que, si l’on puise dans des documents officiels les renseignements concernant la population non exposée, qui est souvent la population générale, on ne doit jamais envisager d’obtenir des informations plus précises sur le sous-groupe des exposés en consultant des dossiers médicaux ou en interrogeant des participants ou des membres de leur famille.

Dans les études de cohortes rétrospectives, des efforts doivent être déployés pour déterminer la comparabilité de la population étudiée et de la population générale. Il convient d’être attentif aux différences de pertes de sujets entre les groupes exposés et non exposés en recourant à diverses sources d’information sur la composition de la population. Par exemple, il peut être utile de comparer les listes de paie aux listes d’affiliation syndicale ou à d’autres listes professionnelles. Il faut alors pouvoir expliquer les différences et suivre étroitement le protocole adopté pour l’étude.

Dans les études cas-témoins, on peut recourir à d’autres moyens pour éviter les biais. Les enquêteurs, le personnel administratif et les participants ne devraient pas connaître les hypothèses précises de l’étude. S’ils ignorent l’association à tester, ils seront moins enclins à essayer de fournir la réponse attendue. Toutefois, il est souvent impossible de ne pas informer le personnel de l’hypothèse de recherche à tester. Les enquêteurs connaîtront presque toujours les expositions les plus importantes et sauront qui sont les cas et les témoins. Il faut donc pouvoir compter sur leur intégrité et leur connaissance de la méthodologie de recherche fondamentale, qui doit faire partie de leur formation professionnelle, l’objectivité étant de rigueur à tous les niveaux dans le domaine scientifique.

Il est plus facile de ne pas informer les participants du but exact de la recherche. De bonnes explications de base fondées sur la nécessité de recueillir des données pour mieux comprendre la santé et la maladie sont souvent suffisantes et répondront adéquatement aux exigences des comités d’éthique.

Les facteurs de confusion

Les facteurs de confusion sont les seuls biais dont on puisse s’occuper soit au stade de la conception du plan d’étude, soit au stade de l’analyse, pourvu que l’on dispose de renseignements suffisants. Par exemple, si l’on considère que l’âge est le facteur de confusion potentiel de l’association étudiée parce qu’il est relié au risque de maladie (le cancer devenant plus fréquent avec l’âge) et à l’exposition (les conditions d’exposition varient avec l’âge ou avec des facteurs qui y sont liés comme les titres de compétence, le poste occupé ou l’ancienneté), plusieurs solutions existent. La plus simple est de limiter l’étude à un groupe d’âge particulier, par exemple les hommes blancs âgés de quarante à cinquante ans. On obtiendra ainsi des éléments suffisants pour une analyse simple, mais on risque aussi de limiter l’application des résultats à un seul groupe sexe-âge-race. Une autre solution consiste à apparier les sujets selon l’âge, c’est-à-dire à faire correspondre à chaque cas un témoin du même âge. C’est une idée séduisante, mais il ne faut pas perdre de vue la difficulté qu’il y aurait à former des paires si le nombre de facteurs à apparier augmente. De plus, une fois le facteur apparié, il devient impossible d’évaluer son rôle dans l’apparition de la maladie. La dernière solution consiste à avoir dans la base de données suffisamment d’informations pertinentes sur les facteurs de confusion potentiels pour être en mesure de les vérifier au stade de l’analyse. Cela peut être fait soit par une simple analyse stratifiée, soit à l’aide d’outils plus perfectionnés comme l’analyse multivariée. Toutefois, il est utile de rappeler qu’aucune analyse ne pourra racheter une étude mal conçue ou mal organisée.

Conclusion

On connaît depuis longtemps le risque que représentent les biais en recherche épidémiologique. On s’en inquiétait relativement peu quand les associations à étudier étaient étroites (comme dans le cas du tabac et du cancer du poumon) et qu’une certaine imprécision ne posait pas de problème trop grave. Toutefois, maintenant qu’il faut évaluer des facteurs de risque moins tranchés, il est crucial de disposer de meilleurs outils, dont une conception adéquate du plan d’étude et la possibilité d’associer les avantages de différents modèles traditionnels d’enquêtes — études cas-témoins ou de cohortes — dans le cadre d’approches plus innovantes comme les études cas-témoins hiérarchiques. L’utilisation de marqueurs biologiques peut également permettre d’obtenir des évaluations plus précises des expositions présentes et peut-être passées, ainsi que des premiers stades de la maladie.

LES EFFETS DES ERREURS DE MESURE ALÉATOIRES

Paolo Vineis et Colin L. Soskolne

Les erreurs de mesure de l’exposition peuvent, selon leur distribution, avoir différents effets sur la relation exposition-maladie étudiée. Quand une étude épidémiologique a été menée en aveugle (c’est-à-dire sans connaître l’état de santé des participants), on s’attend à ce que les erreurs de mesure soient réparties de manière uniforme parmi les strates de sujets malades et en bonne santé.

Le tableau 28.8 présente un exemple: supposons que l’on constitue une cohorte de personnes exposées professionnellement à un produit toxique, dans le but de faire une recherche sur une pathologie fréquente. On détermine le niveau d’exposition au moment du recrutement (T₀), mais non aux stades ultérieurs du suivi. Supposons, cependant, que le nombre de personnes exposées change l’année suivante: en T₁, 250 des 1 200 sujets initialement exposés cessent de l’être et, en même temps, 150 des 750 sujets non exposés commencent à être exposés au produit toxique. Ainsi, en T₁, 1 100 individus sont exposés et 850 ne le sont pas. En conséquence, il y a un classement erroné de l’exposition basé sur la mesure initiale du statut d’exposition en T₀. Les personnes en question sont ensuite retrouvées vingt ans plus tard (en T₂) et le risque cumulé de maladie est évalué (l’exemple se fonde sur l’hypothèse que seule une exposition de plus d’un an présente un intérêt).

Dans cet exemple, l’erreur de classement dépend davantage du plan d’étude et des caractéristiques de la population que des limites techniques des mesures d’exposition. L’effet de l’erreur est tel que le «vrai» rapport de 2,0 entre le risque cumulé des personnes exposées et non exposées devient un rapport «observé» de 1,49 (voir tableau 28.8). Cette sous-estimation du risque relatif découle du «masquage» de la relation entre l’exposition et la maladie, qui se produit, comme dans ce cas, quand l’erreur de classement de l’exposition est uniformément distribuée parmi les sujets malades et en bonne santé (la mesure de l’exposition n’étant pas influencée par le fait que le sujet est atteint ou non de la maladie considérée).

Par contre, l’association peut aussi bien être surestimée que sous-estimée si l’erreur de classement de l’exposition n’est pas uniformément distribuée. Dans l’exemple, nous pourrions avoir des biais en sus du masquage de la relation causale, si le classement de l’exposition dépendait de l’état pathologique des travailleurs. Cela aurait pu survenir, par exemple, si l’on avait décidé de recueillir des échantillons biologiques dans un groupe de travailleurs exposés et un groupe de non-exposés afin de déceler aux premiers stades tout changement dû à l’exposition professionnelle. Les échantillons provenant des travailleurs exposés auraient ensuite été soumis à des analyses beaucoup plus poussées que ceux des sujets non exposés et la curiosité scientifique aurait pu amener les chercheurs à mesurer d’autres marqueurs biologiques chez les exposés (adduits à l’ADN dans les lymphocytes ou marqueurs urinaires d’atteinte oxydative de l’ADN, par exemple) en partant du principe que ces personnes sont scientifiquement «plus intéressantes». Il s’agit là d’une attitude assez courante qui peut pourtant introduire de sérieux biais.

LES MÉTHODES STATISTIQUES

Annibale Biggeri et Mario Braga

Le rôle de la statistique dans les recherches épidémiologiques sur les relations causales fait l’objet de nombreux débats. En épidémiologie, la statistique est pour l’essentiel un ensemble de méthodes d’évaluation de données portant sur des populations humaines (ou animales). C’est aussi, en particulier, une technique de quantification et de mesure de phénomènes incertains. Toutes les investigations scientifiques qui ont trait à des aspects indéterminés ou variables de la réalité peuvent tirer profit de la méthode statistique. En épidémiologie, la variabilité est intrinsèque à l’unité d’observation: une personne n’est pas une entité déterminée. Bien qu’il soit possible d’améliorer les plans d’étude en les adaptant aux hypothèses statistiques concernant les variations aléatoires, des raisons éthiques et pratiques rendent cette approche peu usitée. L’épidémiologie s’est plutôt engagée dans la recherche observationnelle qui comporte des sources de variabilité aussi bien aléatoires que systématiques.

La théorie statistique s’intéresse au contrôle de la variabilité non structurée des données pour qu’il soit possible de tirer des conclusions valides à partir d’observations empiriques. En l’absence d’une explication de la variabilité du phénomène étudié, la statistique le suppose aléatoire, c’est-à-dire soumis à des variations non systématiques par rapport à un état moyen naturel (pour une critique raisonnée de ces hypothèses, voir Greenland, 1990).

La science se fonde sur des faits empiriques pour tenter de démontrer que ses modèles théoriques de phénomènes naturels ont une certaine validité. En fait, les méthodes empruntées à la théorie statistique déterminent à quel degré les observations du monde réel sont conformes à la vision qu’ont les scientifiques du phénomène exprimé par un modèle mathématique. Les méthodes statistiques basées sur les mathématiques doivent donc être soigneusement choisies, car d’innombrables exemples confirment que «l’on fait dire ce que l’on veut aux statistiques». C’est pourquoi les épidémiologistes doivent vérifier le bien-fondé des techniques qu’ils appliquent pour mesurer le risque de maladie. Ils doivent, en particulier, apporter un grand soin à l’interprétation des résultats statistiquement significatifs et non significatifs.

Le premier sens du terme statistique se rapporte à une mesure synthétique calculée à partir d’un jeu de valeurs. Des statistiques ou indices descriptifs tels que la moyenne arithmétique, la médiane ou le mode sont largement utilisés pour résumer l’information contenue dans une série d’observations. Dans le passé, ces indicateurs synthétiques étaient employés à des fins administratives par les Etats, d’où leur appellation de statistiques. Les statistiques épidémiologiques les plus courantes découlent de comparaisons inhérentes à la nature de l’épidémiologie, qui pose des questions telles que: «telle population est-elle plus exposée que telle autre à une maladie donnée?». Dans ces comparaisons, le risque relatif, qui mesure la puissance de l’association entre une caractéristique particulière et la probabilité de tomber malade, est le plus communément employé en recherche étiologique. Le risque attribuable est également une mesure d’association entre des facteurs individuels et le risque de maladie, mais il met davantage l’accent sur le nombre de cas évités grâce à une intervention qui supprime les facteurs en question. Ce type de risque est surtout employé dans les domaines de la santé publique et de la médecine préventive.

Le deuxième sens du terme statistique est en rapport avec les techniques et la théorie sous-jacente de l’inférence statistique. Il s’agit là d’une forme particulière de la logique inductive qui définit les règles d’une généralisation valide des résultats tirés d’une série particulière d’observations empiriques. Cette généralisation n’est valide que si l’on respecte certaines hypothèses. Cela nous amène au second cas où une utilisation non réfléchie des statistiques peut induire en erreur: en épidémiologie d’observation, il est très difficile d’être certain des hypothèses qu’impliquent les techniques statistiques. Il est donc essentiel que toute analyse de données repose sur des études de sensibilité et des estimateurs solides. De plus, les conclusions finales devraient se baser sur une connaissance globale du sujet et ne pas dépendre exclusivement des résultats de tests d’hypothèses statistiques.

Définitions

L’unité statistique est l’élément sur lequel portent les observations empiriques. Il peut s’agir d’une personne, d’un échantillon biologique ou d’un fragment de matière première à analyser. En général, les unités statistiques sont choisies indépendamment par le chercheur, mais ce n’est pas toujours le cas. Par exemple, dans les études longitudinales, une série d’observations peut être réalisée sur un groupe de personnes pendant une certaine période. Dans ce cas, les unités statistiques sont les séries d’observations, qui sont non pas indépendantes, mais structurées par leurs liaisons respectives à chaque personne étudiée. L’absence d’indépendance ou la corrélation entre les unités statistiques mérite une attention particulière en analyse statistique.

Une variable est une caractéristique mesurée sur une unité statistique donnée. Il importe de la distinguer de la constante, caractéristique individuelle fixe. Par exemple, dans une étude faite sur des sujets humains, le fait pour un participant d’avoir une tête ou un thorax est une constante alors que son sexe est une variable.

Les variables sont évaluées à l’aide d’échelles de mesure qui peuvent être qualitatives ou quantitatives. Les variables qualitatives décrivent des modalités ou des catégories différentes. Quand les modalités ne peuvent pas être classées ou ordonnées les unes par rapport aux autres (par exemple, la couleur des cheveux ou le sexe), la variable est dite nominale. Si les catégories peuvent être ordonnées (degrés de gravité d’une maladie), la variable est dite ordinale. Si une variable a une valeur numérique, on dit que l’échelle est quantitative. Une échelle quantitative est dite discrète si la variable ne peut avoir que quelques valeurs définies (par exemple, des nombres entiers pour exprimer le nombre de cas d’une maladie). Les mesures qui s’expriment en nombres réels forment une échelle continue. Les échelles continues sont dites d’intervalle quand leur valeur nulle a un sens purement conventionnel, le zéro ne correspondant pas à une quantité nulle: par exemple, une température de 0º Celsius ne désigne pas une énergie thermique nulle. Dans ce cas, seules les différences entre les valeurs ont un sens (d’où l’emploi de l’expression «échelle d’intervalle»). Quand la valeur nulle est réelle, l’échelle est dite de rapport. Sur une telle échelle, les rapports entre les grandeurs ont un sens, un rapport double signifiant deux fois la quantité. Par exemple, dire qu’un corps a une température deux fois plus élevée qu’un autre signifie qu’il a deux fois l’énergie thermique, à condition que la température soit mesurée sur une échelle de rapport (par exemple, en degrés Kelvin). L’ensemble des valeurs permises d’une variable est appelé le domaine de la variable.

Les modèles statistiques

La statistique a pour objectif de généraliser en partant d’une série d’observations particulières. Cette série de mesures empiriques est appelée échantillon. A partir d’un échantillon, on calcule diverses données statistiques descriptives qui résument l’information recueillie.

Pour caractériser une série de mesures, on a en général besoin de connaître sa tendance centrale et sa variabilité. Le choix parmi plusieurs options dépend de l’échelle employée pour mesurer un phénomène et du but dans lequel les statistiques sont établies. Le tableau 28.9 présente différentes mesures de la tendance centrale et de la variabilité (ou dispersion) et les associe à l’échelle de mesure appropriée.

En recherche biomédicale et épidémiologique, la distribution binomiale est le modèle le plus important de variation stochastique. Elle repose sur le fait que la plupart des phénomènes se comportent comme une variable nominale à deux catégories: par exemple, présence/absence de maladie, vivant/mort ou guéri/malade. Dans ces circonstances, nous nous intéressons à la probabilité de succès de l’événement étudié (présence de maladie, vivant ou guéri) et aux facteurs ou variables qui peuvent la modifier. Posons n = 3 travailleurs et supposons que nous soyons intéressés par la probabilité, π, d’une baisse de l’acuité visuelle (oui/non). Le résultat de notre observation est l’une des possibilités présentées dans le tableau 28.10.

La probabilité de chacune de ces associations d’événements est facilement obtenue en considérant que π, la probabilité (individuelle) de succès, est constante pour chaque sujet et indépendante des autres événements. Comme nous nous intéressons au nombre total de succès et non pas à une séquence particulière, nous pouvons réarranger le tableau comme suit (voir tableau 28.11) et, en généralisant, exprimer la probabilité P(x) d’avoir x succès sous la forme suivante:

x étant le nombre de succès et x! la factorielle de x, c’est-à-dire, x! = x·(x–1)·(x–2)…·1.

L’intervalle de confiance à 95% de π, obtenu dans le tableau 28.12, est 0,334 - 0,666. Chaque entrée du tableau montre la probabilité de x = 15 succès dans n = 30 essais, calculée à l’aide de la formule binomiale; par exemple, pour π = 0,30, nous obtenons:

(3)

Dans le cadre de l’hypothèse nulle, nous pouvons calculer la distribution des probabilités des résultats de notre exemple. Le tableau 28.13 montre, pour π = 0,25 et n = 30, les probabilités (voir équation (1)) et les probabilités cumulées:

(6)

La probabilité d’une erreur de type II est notée par la lettre grecque β. Pour la calculer, il faut spécifier, dans l’hypothèse alternative, une valeur du paramètre à tester (dans notre exemple, une valeur de π). Les hypothèses alternatives génériques (différent de, supérieur à, inférieur à) ne sont pas utiles. En pratique, c’est la valeur β pour une série d’hypothèses alternatives, ou son complément, la puissance statistique, qui est intéressante. Par exemple, en fixant la valeur de l’erreur α à 5%, nous trouvons à partir du tableau 28.13:

sous l’hypothèse nulle π = 0,25. Si nous avions observé au moins x = 12 succès, nous rejetterions l’hypothèse nulle. Les valeurs correspondantes de β et de la puissance pour x = 12 sont données dans le tableau 28.14.

Le seul moyen de réduire la valeur de β ou d’accroître la puissance serait d’augmenter la taille de l’étude. Par exemple, le tableau 28.15 présente les valeurs de β et de la puissance pour n = 40; comme prévu, nous devrions trouver une valeur de π supérieure à 0,40.

L’ÉVALUATION DE LA CAUSALITÉ ET LES CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES EN RECHERCHE ÉPIDÉMIOLOGIQUE

Paolo Vineis

Les articles précédents ont démontré la nécessité d’une évaluation rigoureuse du plan d’étude pour aboutir à des conclusions crédibles à partir d’observations épidémiologiques. Même si l’on dit couramment que les déductions fondées sur l’épidémiologie d’observation sont peu fiables du fait de la nature non expérimentale de cette discipline, les essais randomisés contrôlés ou n’importe quel autre plan d’étude ne sont pas intrinsèquement supérieurs à des modèles observationnels bien planifiés (Cornfield, 1954). Toutefois, pour tirer des conclusions solides, il est nécessaire de faire une analyse approfondie du plan d’étude afin d’y déceler les sources potentielles de biais et de confusion, qui peuvent donner lieu aussi bien à de faux positifs qu’à de faux négatifs.

Nous examinons, dans le présent article, quelques lignes directrices sur l’évaluation de la nature causale des observations épidémiologiques. Et, même si l’application de bons principes scientifiques garantit souvent une recherche épidémiologique responsable, il importe de penser à certains points complémentaires se rattachant à l’éthique épidémiologique. Nous avons donc consacré quelques paragraphes à l’analyse des problèmes moraux qui peuvent se poser au cours d’études épidémiologiques.

L’évaluation de la causalité

Différents auteurs ont abordé la question de l’évaluation des causes en épidémiologie (Hill, 1965; Buck, 1975; Ahlbom, 1984; Maclure, 1985; Miettinen, 1985; Rothman, 1986; Weed, 1986; Schlesselman, 1987; Maclure, 1988; Weed, 1988; Karhausen, 1995). L’une des principales questions qui se posent à cet égard est de savoir si l’épidémiologie utilise ou doit utiliser les mêmes critères que les autres disciplines scientifiques pour vérifier la causalité.

Il ne faut pas confondre les causes avec les mécanismes. Par exemple, l’amiante est une cause de mésothéliome alors que la mutation oncologique en est le mécanisme présumé. Sur la base des observations existantes, a) il est vraisemblable que les différentes expositions exogènes puissent déclencher les mêmes cascades de mécanismes; b) habituellement il n’y a pas d’ordre préétabli dans les différentes étapes mécanistes conduisant à la maladie. Ainsi la cancérogenèse est interprétée comme une succession de transitions stochastiques (probabilistes), partant d’une mutation génétique qui entraîne une prolifération cellulaire, elle-même génératrice de mutations génétiques pouvant aboutir au cancer. De plus, la cancérogenèse est un processus multifactoriel: en fait, différentes expositions exogènes sont susceptibles d’affecter le processus, mais aucune n’est nécessaire chez une personne prédisposée. Il est possible que ce modèle s’applique à diverses pathologies à part le cancer.

La nature multifactorielle et probabiliste de la plupart des relations exposition-maladie implique qu’il est difficile d’établir avec précision le rôle joué par une exposition spécifique. De plus, la nature observationnelle de l’épidémiologie empêche de mener des expériences pouvant mettre les causes en lumière en altérant délibérément le fil des événements. L’observation d’une association statistique entre l’exposition et la maladie ne signifie pas que l’association soit causale. Ainsi, la majorité des épidémiologistes ont jugé que l’association entre l’exposition aux fumées de carburant diesel et le cancer de la vessie avait un caractère causal, mais d’autres ont fait remarquer que les travailleurs exposés à ces fumées (surtout des camionneurs et des chauffeurs de taxi) étaient plus souvent des fumeurs que les sujets non exposés. L’association observée serait ainsi «confondue» avec le facteur de risque bien connu qu’est le tabac.

Etant donné la nature probabiliste et multifactorielle de la plupart des associations exposition-maladie, les épidémiologistes ont établi des lignes directrices pouvant aider à reconnaître les relations vraisemblablement causales. Voici les critères initialement proposés par sir Bradford Hill (1965) dans le cas des maladies chroniques:

• force de l’association;
• effet dose-réponse;
• absence d’ambiguïté temporelle;
• cohérence des conclusions;
• plausibilité biologique;
• cohérence de la preuve;
• spécificité de l’association.

Ces critères ne doivent être considérés que comme des recommandations générales ou des outils pratiques; en fait, l’évaluation scientifique de la causalité est un processus itératif centré sur la mesure de la relation exposition-maladie. Toutefois, les critères de Hill servent souvent de moyen précis et pratique de description des relations causales en épidémiologie.

Essayons par exemple d’appliquer les critères de Hill à la relation entre l’exposition au chlorure de vinyle et l’angiosarcome hépatique.

La façon habituelle d’exprimer les résultats d’une étude épidémiologique est de donner une mesure du degré d’association entre l’exposition et la maladie (premier critère de Hill). Un risque relatif (RR) supérieur à l’unité signifie qu’il existe une association statistiquement significative. Par exemple, si le taux d’incidence de l’angiosarcome hépatique, qui est habituellement de 1 pour 10 millions, est de 1 pour 100 000 parmi les personnes exposées au chlorure de vinyle, alors le RR est de 100, ce qui signifie que les travailleurs exposés à ce produit ont 100 fois plus de chances de développer un angiosarcome que la population non exposée.

Une relation est plus vraisemblablement causale quand le risque augmente avec le degré d’exposition (c’est l’effet dose-réponse, qui constitue le deuxième critère de Hill) et quand la relation temporelle entre l’exposition et la maladie semble logique compte tenu des données biologiques (l’exposition précède l’effet et la durée de la période d’«induction» est compatible avec un modèle biologique de la maladie, c’est le troisième critère de Hill). En outre, une association est plus susceptible d’être causale quand des résultats similaires ont été obtenus par d’autres chercheurs qui ont reproduit les mêmes expériences dans des circonstances différentes (c’est la cohérence des conclusions, quatrième critère de Hill).

Une analyse scientifique des résultats nécessite une évaluation de la plausibilité biologique (cinquième critère de Hill). Cette dernière peut être évaluée de différentes manières. On peut ainsi déterminer si la «cause» soupçonnée a une voie d’accès à l’organe cible (par exemple, les substances inhalées qui n’atteignent pas les poumons ne peuvent pas circuler dans l’organisme). De même, des preuves obtenues à partir d’études animales sont utiles: l’observation d’angiosarcomes hépatiques chez des animaux traités au chlorure de vinyle renforce l’idée d’une association chez l’humain.

La cohérence interne des observations (le fait, par exemple, que le risque relatif augmente dans la même proportion chez les hommes et les femmes) est un important critère scientifique (sixième critère de Hill). La causalité est plus vraisemblable quand la relation est très spécifique, c’est-à-dire quand les causes ou les maladies sont rares ou ne touchent qu’un type ou sous-groupe histologique particulier de patients (septième critère de Hill).

L’«induction énumérative» (c’est-à-dire la simple énumération d’exemples d’associations exposition-maladie) ne suffit pas pour décrire complètement les étapes inductives dans le raisonnement causal. La plupart du temps, l’induction énumérative produit une observation complexe et confuse où sont imbriquées plusieurs chaînes causales ou encore une authentique relation causale et d’autres expositions sans rapport avec elle. Les explications «alternatives» doivent être éliminées par «induction discriminante», de façon à démontrer qu’une association causale est plausible parce qu’elle n’est pas «confondue» avec d’autres. Une définition simple de l’explication alternative serait la suivante: «facteur étranger dont l’effet est mêlé à celui de l’exposition considérée, déformant l’estimation du risque lié à cette dernière» (Rothman, 1986).

Le rôle de l’induction est d’étendre la connaissance, tandis que celui de la déduction est de «transmettre la vérité» (Giere, 1979). Le raisonnement déductif permet d’examiner minutieusement le plan d’étude et de reconnaître toutes les associations logiquement sinon empiriquement vraies. De telles relations sont non pas des questions de fait, mais des nécessités logiques. Par exemple, un biais de sélection se produit quand le groupe exposé est choisi parmi la population malade (ce serait le cas si, pour lancer une étude de cohorte, on recrutait comme groupe d’«exposés» au chlorure de vinyle une série de cas d’angiosarcome hépatique) ou quand le groupe non exposé est choisi parmi la population bien portante. Dans les deux cas, l’association constatée entre exposition et maladie est nécessairement (logiquement) mais non empiriquement vraie (Vineis, 1991).

Pour conclure, disons que même si elle est par nature observationnelle (non expérimentale), l’épidémiologie n’utilise pas des méthodes déductives fondamentalement différentes de celles qu’emploient d’autres disciplines scientifiques (Hume, 1978; Schaffner, 1993).

Les considérations éthiques en recherche épidémiologique

Du fait des subtilités impliquées dans la recherche de la causalité, les épidémiologistes doivent apporter un soin particulier à l’interprétation des résultats de leurs études. En effet, plusieurs considérations éthiques en dépendent.

Les problèmes éthiques sont devenus un sujet d’âpres discussions en recherche épidémiologique (Schulte, 1989; Soskolne, 1993; Beauchamp et coll., 1991). La raison en est évidente: les épidémiologistes, en particulier ceux de la médecine du travail et de l’hygiène du milieu, étudient souvent des problèmes ayant des répercussions économiques, sociales et sur la santé publique. Les résultats négatifs et positifs ayant trait à l’association entre l’exposition à des produits chimiques spécifiques et la maladie peuvent affecter la vie de milliers de travailleurs, influencer des décisions économiques et, partant, des choix politiques. Concrètement parlant, l’épidémiologiste peut, sous la pression, être porté, voire encouragé à modifier — marginalement ou profondément — l’interprétation des résultats de ses travaux de recherche.

Parmi les nombreux problèmes éthiques intéressant la recherche épidémiologique, la transparence dans la collecte, le codage, l’enregistrement et l’analyse des données est un élément essentiel pour se prémunir contre les allégations de biais. Le droit qu’ont les personnes retenues d’être préservées de la diffusion des informations personnelles (confidentialité des données) est tout aussi important, surtout qu’il risque d’entrer en conflit avec la transparence souhaitée.

Pour se prémunir contre d’éventuelles accusations, en particulier lors de la recherche d’inductions causales, il importe que les lignes directrices traitant des considérations éthiques tiennent compte des questions suivantes:

• à qui appartiennent les données et pendant combien de temps doit-on les conserver?
• à quels critères doit répondre un compte rendu des travaux accomplis pour être jugé crédible?
• les subventions publiques permettent-elles de prévoir dans le budget les frais nécessaires de documentation, d’archivage et de réanalyse des données?
• le chercheur principal joue-t-il un rôle dans la réanalyse de ses données par une tierce partie?
• existe-t-il des procédures normalisées pour la conservation des données?
• les épidémiologistes du travail et du milieu devraient-ils établir un climat de travail normatif dans lequel il serait facile d’examiner ou de vérifier les données?
• comment de bonnes pratiques de conservation des données permettent-elles d’éviter à la fois les fautes professionnelles et les allégations de faute professionnelle?
• qu’est ce que la faute professionnelle en épidémiologie du travail ou du milieu, en relation avec la gestion des données, l’interprétation des résultats et la défense des droits?
• quel est le rôle de l’épidémiologiste et des organismes professionnels dans l’élaboration de normes régissant la pratique de l’épidémiologie et d’indicateurs ou de critères d’évaluation, ainsi que dans la défense de droits, à titre d’experts?
• quel est le rôle des organismes professionnels dans le domaine éthique et juridique (Soskolne, 1993)?

D’autres problèmes très délicats se posent en épidémiologie du travail et du milieu: faut-il associer les travailleurs aux phases préliminaires des études et en divulguer les résultats aux sujets retenus et directement affectés (Schulte, 1989)? Malheureusement, il n’est pas courant de faire participer les travailleurs recrutés pour une étude épidémiologique à la discussion des objectifs de l’étude, à l’interprétation des résultats et à leurs applications possibles (qui peuvent tout aussi bien servir les travailleurs que leur nuire).

Certaines recommandations ont apporté une réponse partielle à ces questions (Beauchamp et coll., 1991; CIOMS, 1991). Cependant, dans chaque pays, les associations professionnelles d’épidémiologistes du travail devraient engager des discussions approfondies sur les problèmes éthiques afin d’adopter dans la mesure du possible des lignes directrices qui soient adaptées au contexte local tout en respectant les normes internationales.

LES ÉTUDES DE CAS ILLUSTRANT LES PROBLÈMES MÉTHODOLOGIQUES DANS LA SURVEILLANCE DES MALADIES PROFESSIONNELLES

Jung-Der Wang

Dans un pays comme Taiwan (Chine), la recherche sur les maladies professionnelles est un défi pour le médecin du travail. Du fait de l’absence d’un système fondé sur les fiches de données de sécurité sur les produits (FDS), les travailleurs n’étaient en général pas au courant de la nature de ceux qu’ils manipulaient. Comme de nombreuses maladies professionnelles se développent lentement sans signes ni symptômes spécifiques jusqu’à l’apparition clinique, l’identification et la reconnaissance de leur origine professionnelle sont souvent très difficiles.

Pour une meilleure prise en charge de ces pathologies, nous avons effectué des recherches dans des bases de données contenant une liste relativement complète des produits chimiques industriels, ainsi que des signes ou symptômes spécifiques qui leur sont associés. En reliant cette information à une démarche épidémiologique de type conjecture-réfutation (dans laquelle on envisage puis rejette toutes les explications possibles), nous avons pu documenter plus de dix maladies professionnelles et un cas de botulisme. Nous recommandons la mise en œuvre de ce type d’approche dans tout pays dont la situation est similaire, avec établissement d’un système de fiches de données de sécurité pour chaque produit chimique manipulé, pour diagnostiquer rapidement les maladies à caractère professionnel et en assurer la prévention.

Cas d’hépatite dans un atelier d’impression en couleurs

Trois ouvriers d’un atelier d’impression en couleurs ont été hospitalisés en 1985. Ils présentaient des signes d’hépatite aiguë, associés chez l’un d’eux à une insuffisance rénale aiguë elle aussi. Etant donné que l’hépatite virale a un taux de prévalence élevé à Taiwan (Chine), nous avions considéré l’hépatite virale comme l’une des causes les plus plausibles. Les autres causes envisagées comprenaient l’alcool, la drogue et l’exposition à des solvants organiques sur les lieux de travail. Comme il n’existait alors aucun système de FDS à Taiwan (Chine), ni les travailleurs ni l’employeur ne connaissaient la liste des produits chimiques utilisés dans l’atelier (Wang, 1991).

Il nous a donc fallu établir une liste d’agents hépatotoxiques et néphrotoxiques à partir de plusieurs bases de données toxicologiques. Nous avons ensuite examiné toutes les explications possibles à partir des hypothèses précédentes. Ainsi, dans l’hypothèse du virus de l’hépatite A (VHA), on aurait dû observer des anticorps (VHA-IgM) chez les travailleurs affectés; si le virus de l’hépatite B avait été en cause, nous aurions dû trouver plus d’antigènes de surface de l’hépatite B (HBsAg) chez les sujets atteints que chez les autres; si l’alcool constituait le facteur étiologique principal des signes d’hépatite, nous aurions dû observer davantage de buveurs ou d’alcooliques chroniques parmi les travailleurs malades; si enfin la pathologie était imputable à un solvant toxique (comme le chloroforme), nous aurions dû en trouver la trace sur les lieux de travail.

Nous avons procédé à une évaluation clinique approfondie de chaque malade. L’étiologie virale a été facilement rejetée, ainsi que l’hypothèse d’alcoolisme, les faits ne les confirmant pas.

Par contre, 17 des 25 travailleurs de l’atelier avaient des tests de fonction hépatique anormaux, et une association significative a été mise en évidence entre les troubles hépatiques et des affectations récentes dans l’une des trois pièces où un système de climatisation avait été installé pour refroidir les presses. Cette association a persisté après stratification des sujets selon le critère de porteur de l’hépatite B. Il a été établi plus tard que l’incident découlait de l’utilisation accidentelle d’un «dégraissant» (en l’occurrence du tétrachlorure de carbone) pour nettoyer la pompe de l’une des presses. En outre, une simulation de l’opération de nettoyage a révélé la présence de concentrations ambiantes de ce produit comprises entre 115 et 495 ppm, concentrations qui peuvent provoquer des lésions hépatiques. Un essai de réfutation, consistant à retirer le tétrachlorure de carbone des lieux de travail, a permis de constater qu’aucun nouveau cas n’était signalé parmi les travailleurs; de plus, l’état de santé de tous les sujets touchés s’est rapidement amélioré après une absence de vingt jours des lieux de travail. Nous avons ainsi pu conclure que les symptômes étaient dus à l’utilisation du tétrachlorure de carbone.

Les symptômes neurologiques dans un atelier d’impression en couleurs

En septembre 1986, un apprenti dans un atelier d’impression en couleurs de Chang-Hwa a brutalement développé une faiblesse aiguë bilatérale et une paralysie respiratoire. Au téléphone, le père de la victime a affirmé que plusieurs autres travailleurs de l’atelier présentaient les mêmes symptômes. Comme on avait déjà signalé, dans des ateliers d’impression en couleurs, des maladies professionnelles liées à l’exposition à des solvants organiques, nous nous sommes rendus sur les lieux pour déterminer la cause des signes cliniques, pensant que nous aurions affaire à une intoxication aux solvants (Wang, 1991).

Nous avions pour principe d’envisager toutes les explications possibles, y compris d’autres problèmes médicaux provoquant l’altération fonctionnelle des neurones moteurs supérieurs et inférieurs ou de la jonction neuromusculaire. Une fois de plus, nous avons considéré les effets de chacune des hypothèses envisagées. Par exemple, une exposition à un solvant susceptible d’entraîner des polyneuropathies (comme le n-hexane, le méthylbutylcétone ou l’acrylamide) aurait dû perturber la vitesse de conduction nerveuse (VCN). S’il s’agissait d’autres problèmes médicaux liés aux motoneurones supérieurs, on devait également relever des signes de perturbations de la conscience ou des mouvements involontaires.

Les observations sur le terrain ont révélé que tous les travailleurs affectés étaient restés lucides. L’étude de la VCN chez trois des patients n’a mis en évidence aucun trouble des motoneurones inférieurs. Ils n’avaient pas d’antécédents de mouvements involontaires, de prise de médicaments, de morsures ou de piqûres avant l’apparition des symptômes. Le test à la néostigmine était négatif. Toutefois, les observations ont mis en évidence une association significative entre la maladie et le fait d’avoir pris le petit déjeuner à la cafétéria de l’atelier le 26 ou le 27 septembre: 7 sur 7 des travailleurs contaminés contre 7 sur les 32 asymptomatiques avaient pris le petit déjeuner à l’atelier au cours de ces deux jours. Un test ultérieur a confirmé la présence de la toxine du botulisme de type A dans des boîtes de conserve d’arachides venant d’une usine non agréée. Des cultures faites sur les échantillons ont également révélé la prolifération de Clostridium botulinum. L’essai final de réfutation a consisté à retirer du marché ces produits avariés et à constater l’absence de nouveaux cas. Cette recherche a permis de documenter les premiers cas de botulisme dus à des conserves alimentaires commerciales produites à Taiwan (Chine).

Les lésions précancéreuses de la peau chez les travailleurs du paraquat

En juin 1983, deux travailleurs d’une usine de paraquat sont venus consulter dans une clinique de dermatologie en se plaignant de nombreuses macules bilatérales hyperpigmentées, avec des plages hyperkératotiques sur des parties des mains, du cou et du visage exposées au soleil. Certains autres endroits du corps présentaient des transformations évoquant la maladie de Bowen. Comme des lésions cancéreuses et précancéreuses de la peau avaient été signalées parmi les travailleurs s’occupant de la fabrication du bipyridyle, nous avons immédiatement envisagé une origine professionnelle. Toutefois, nous devions également considérer d’autres étiologies ou hypothèses possibles: exposition à des rayonnements ionisants ou contact avec du goudron, du brai ou d’autres hydrocarbures polyaromatiques. Pour examiner toutes ces hypothèses, nous avons entrepris une étude en 1985, dans le cadre de laquelle nous avons visité l’ensemble des vingt-huit sites présents ou passés de fabrication ou d’emballage du paraquat et avons procédé à un contrôle des méthodes de fabrication et à un examen des travailleurs (Wang et coll., 1987; Wang, 1993).

Nous avons examiné 228 travailleurs. Aucun d’entre eux n’avait jamais été en contact avec les substances cancérogènes susmentionnées sauf les rayons solaires, la 4’-4’-bipyridine et ses isomères. Après avoir exclu les travailleurs soumis à de multiples expositions, nous avons noté que 1 des 7 cadres et 2 des 82 ouvriers employés à l’emballage du paraquat avaient développé des lésions hyperpigmentées de la peau, comparativement à 3 des 3 travailleurs affectés à la cristallisation et à la centrifugation de la bipyridine. De plus, les 17 travailleurs qui présentaient des hyperkératoses ou des lésions de Bowen avaient tous des antécédents d’exposition directe au bipyridyle et à ses isomères. Plus l’exposition à ces produits était longue, plus les travailleurs étaient susceptibles de présenter des lésions cutanées. Cette tendance ne pouvait pas être expliquée par l’exposition au soleil ou par l’âge, comme l’ont démontré la stratification et l’analyse par régression logistique. De ce fait, les lésions cutanées ont été provisoirement attribuées à une double exposition au bipyridyle et aux rayons solaires. Nous avons procédé plus tard à des essais de réfutation en vérifiant si de nouveaux cas avaient été signalés après l’encoffrement de tous les processus de fabrication susceptibles d’occasionner une exposition au bipyridyle. Aucun nouveau cas n’était survenu.

Analyse et conclusions

Les trois exemples précédents montrent l’importance de l’approche de réfutation et d’une base de données sur les maladies professionnelles. La première impose d’envisager les hypothèses alternatives au même titre que les hypothèses intuitives initiales, tandis que la seconde procure une liste détaillée d’agents chimiques susceptible de mettre en évidence la véritable étiologie. L’une des limites de cette démarche tient au fait qu’on ne peut considérer que les hypothèses auxquelles on a pu penser. Si notre liste d’hypothèses est incomplète, on peut fort bien se trouver sans réponse, voire obtenir une réponse erronée. Aussi est-il indispensable pour le succès de cette stratégie de disposer d’une base de données fiable sur les maladies professionnelles.

Dans le passé, nous avions laborieusement tenté de construire notre propre base de données. Toutefois, les bases OSH-ROM, qui contiennent la base NIOSHTIC dans laquelle figurent plus de 160 000 résumés, constituent probablement la source d’information la plus complète dans ce domaine. Pour de plus amples renseignements sur cette question, on pourra se reporter au chapitre «L’information et la sécurité au travail» de la présente Encyclopédie. En outre, si une nouvelle maladie professionnelle survenait, nous pourrions effectuer une recherche dans une de ces bases et écarter tous les agents étiologiques connus susceptibles de causer la maladie, n’en laissant aucun sans le réfuter. Dans une telle situation, nous pourrions essayer d’identifier et de définir le nouvel agent causal (ou la profession impliquée) de façon aussi précise que possible, d’abord pour remédier au problème, ensuite pour tester de nouvelles hypothèses. Le cas des lésions précancéreuses de la peau chez les travailleurs du paraquat illustre bien le propos.

LES QUESTIONNAIRES EN RECHERCHE ÉPIDÉMIOLOGIQUE

Steven D. Stellman et Colin L. Soskolne

Le rôle des questionnaires en recherche épidémiologique

La recherche épidémiologique sert en général à répondre à une question précise visant à établir un lien entre l’exposition d’individus à des substances ou à des situations dangereuses et des effets ultérieurs sur la santé, comme le cancer ou la mort. Toutes les enquêtes  — ou presque — sont effectuées grâce à un questionnaire qui constitue l’outil de base de collecte des données. Même quand il faut procéder à des mesures physiques en milieu de travail, et surtout si l’on doit prélever des matières biologiques, comme du sérum, sur des sujets exposés ou non, il est essentiel de disposer d’un questionnaire pour se faire une idée précise de l’exposition en recueillant systématiquement des données sur différentes caractéristiques personnelles ou non des sujets, d’une manière organisée et cohérente.

Le questionnaire remplit plusieurs fonctions déterminantes pour la recherche:

• il permet de recueillir des données sur les individus, que l’on ne pourrait obtenir nulle part ailleurs, ni dans les dossiers de l’entreprise ni en procédant à des contrôles d’ambiance;
• il donne la possibilité de faire une étude ciblée des problèmes particuliers d’un milieu de travail;
• il fournit l’information de base qui sert de critère pour l’évaluation ultérieure des effets sur la santé;
• il procure des renseignements sur les caractéristiques des participants, qui sont nécessaires à l’analyse et à l’interprétation des relations exposition-effets, notamment d’éventuels facteurs de confusion, comme l’âge et le niveau d’instruction, et d’autres variables liées au mode de vie susceptibles de modifier le risque de maladie, tels que le tabagisme ou le régime alimentaire.

La place du questionnaire dans les objectifs généraux d’étude

Même si le questionnaire constitue souvent la partie la plus visible d’une étude épidémiologique, particulièrement pour les travailleurs et les autres participants, il n’est pour le chercheur qu’un outil, ou plus précisément un «instrument». La figure 28.1 décrit d’une façon très générale les étapes d’une étude, depuis la conception jusqu’à l’analyse, en passant par la collecte des données. On y voit quatre niveaux ou paliers opératoires qui se déroulent en parallèle tout au long de l’étude: échantillonnage; questionnaire; opérations et analyse. La figure montre très clairement la façon dont les étapes de développement du questionnaire sont reliées au plan général de l’étude, partant de l’idée initiale de la première version du questionnaire et des codes correspondants, passant ensuite au prétest dans une sous-population choisie, puis à une ou plusieurs révisions découlant de l’expérience acquise durant le prétest, pour aboutir à la préparation du document final devant servir à la collecte effective des données sur le terrain. Le plus important est le contexte: chaque étape du développement du questionnaire est menée parallèlement à une étape correspondante de création et de perfectionnement du plan global d’échantillonnage, ainsi que du protocole opérationnel d’administration du questionnaire.

Une des plus importantes fonctions d’un questionnaire est d’obtenir des données qualitatives ou quantitatives sur des caractéristiques ou des aspects précis d’un individu. Certaines questions peuvent simplement porter sur le poids, la taille ou l’âge, alors que d’autres peuvent être considérablement plus complexes, comme la réaction individuelle au stress. Les réponses qualitatives, comme le sexe, sont en général converties en variables numériques. Toutes les mesures de ce type se caractérisent par leur validité et leur précision. La validité est la mesure dans laquelle un nombre dérivé du questionnaire est proche de la vraie valeur, qui est souvent inconnue. La précision concerne la probabilité qu’une mesure donne le même résultat lorsqu’elle est répétée, que ce résultat soit proche ou non de la valeur «réelle». La figure 28.2 illustre les liens qui existent entre ces concepts. Elle montre qu’une mesure peut être valide mais non pas précise, précise mais non pas valide ou valide et précise.

Comme le montre la figure 28.1, la réalisation du questionnaire nécessite une planification approfondie. Il faut tester chaque questionnaire à plusieurs étapes afin d’être sûr que les questions «marchent», c’est-à-dire, qu’elles sont compréhensibles et produisent des réponses de la qualité attendue. Il est utile de tester les nouvelles questions sur des volontaires, puis de les interroger soigneusement pour déterminer s’il y a des problèmes ou des ambiguïtés. Les résultats peuvent alors servir pour réviser le questionnaire et l’opération peut être répétée si nécessaire. Les volontaires de ce genre constituent ce que l’on appelle souvent un «groupe de consultation».

Toutes les études épidémiologiques nécessitent un test pilote, non seulement pour les questionnaires, mais aussi pour les procédures. Un questionnaire bien conçu n’atteint son objectif que s’il peut être administré efficacement aux participants, ce que l’on ne peut vérifier qu’en réalisant des tests sur le terrain et en faisant les rajustements nécessaires.

La formation et la supervision des enquêteurs

L’enquêteur joue un rôle de premier plan dans les enquêtes par téléphone et par entrevue directe. Il est responsable non seulement de la présentation des questions aux participants et de l’enregistrement de leurs réponses, mais aussi de l’interprétation de ces dernières. Même dans le cadre d’une étude très rigidement structurée, il arrive à l’occasion que les enquêtés demandent des éclaircissements ou donnent des réponses qui ne correspondent pas aux catégories prévues. Dans ces cas, le travail de l’enquêteur est d’interpréter la question ou la réponse d’une manière qui concorde avec l’intention du chercheur. Pour que les enquêteurs puissent constamment travailler ainsi d’une manière efficace et uniforme, il faut les former et confier leur supervision à un chercheur ou à un gestionnaire expérimenté. Quand plus d’un enquêteur s’occupe d’une étude, la formation revêt une importance particulière parce qu’il faut s’assurer que les questions sont présentées et les réponses interprétées d’une façon uniforme. Dans de nombreux projets de recherche, la formation est donnée en groupe et répétée périodiquement (par exemple, chaque année). Les séminaires de formation couvrent habituellement en détail les sujets suivants:

• la présentation générale de l’étude;
• le consentement éclairé et la confidentialité;
• comment commencer l’entrevue et interagir avec les sujets;
• le sens de chaque question;
• les instructions de «sondage», c’est-à-dire comment donner des explications à l’enquêté ou l’amener à préciser ses réponses;
• la discussion des problèmes qui surgissent souvent au cours des entrevues.

La supervision de l’étude comporte souvent une observation sur le terrain, qui peut comprendre l’enregistrement sur bande des entrevues pour étude ultérieure. Il est courant pour le superviseur de revoir personnellement chaque questionnaire avant de le transmettre à la saisie des données. De plus, il fixe et fait respecter des normes de rendement pour les enquêteurs et, dans certaines études, il procède à de nouvelles entrevues indépendantes ou entrevues de contrôle avec quelques participants pour vérifier la fiabilité.

La collecte des données

La distribution des questionnaires aux participants et leur récupération ultérieure pour analyse sont réalisées par l’un des trois moyens décrits plus haut: par contact personnel, par courrier, par téléphone. Certains chercheurs organisent eux-mêmes ces travaux et vont parfois jusqu’à s’en occuper en personne dans leurs propres établissements. Si un chercheur principal a beaucoup de mérite à s’intéresser ainsi à la dynamique des entrevues, il est à la fois plus rentable et plus avantageux du point de vue du maintien d’une haute qualité de données d’inclure dans l’équipe de recherche des enquêteurs professionnels bien formés et bien supervisés.

Certains chercheurs s’adjoignent par contrat les services de sociétés spécialisées dans les enquêtes, qui peuvent se charger de diverses fonctions: distribution et récupération des questionnaires, réalisation des entrevues téléphoniques ou directes, obtention d’échantillons biologiques (sang, urine), gestion des données, analyse statistique et rédaction du rapport. Indépendamment du niveau d’intervention, les sociétés engagées à contrat doivent habituellement fournir des renseignements sur le taux de réponse et la qualité des données. Toutefois, c’est le chercheur qui assume la responsabilité finale de l’intégrité scientifique de l’étude.

La fiabilité et les entrevues de contrôle

On peut évaluer la qualité des données en reprenant les entrevues avec un échantillon des participants à l’étude d’origine. On peut ainsi établir la fiabilité des entrevues initiales et estimer la répétabilité des réponses. Il n’est pas nécessaire de repasser tout le questionnaire, une partie des questions suffisant en général. On dispose de tests statistiques pour évaluer la fiabilité d’une série de questions posées à un même participant à des moments différents, des réponses fournies par différents participants et même des questions posées par différents enquêteurs (fiabilité interenquêteurs et intra-enquêteurs).

Les techniques de traitement des questionnaires

Les progrès de la technologie informatique ont permis de mettre au point différents moyens de saisir les données inscrites sur les questionnaires et de les mettre à la disposition du chercheur, pour analyse informatique. Il existe trois façons fondamentalement différentes de saisir les données: en temps réel (au fur et à mesure que le participant répond au cours de l’entrevue), par introduction traditionnelle au clavier et par lecture optique.

La saisie informatique des données

De nombreux chercheurs se servent aujourd’hui d’ordinateurs pour recueillir les réponses aux questions posées en entrevue directe ou téléphonique. Les chercheurs sur le terrain trouvent commode d’utiliser des ordinateurs portables programmés pour afficher les questions en séquence et permettre à l’enquêteur d’entrer immédiatement la réponse. Les sociétés de recherche par sondage qui réalisent les entrevues téléphoniques ont développé des moyens analogues appelés systèmes d’entrevues téléphoniques assistées par ordinateur (ETAO). Ces méthodes ont deux avantages importants par rapport au traditionnel questionnaire sur papier. Premièrement, les réponses peuvent être instantanément vérifiées par rapport à une liste de réponses permises et contrôlées du point de vue de leur cohérence avec les réponses précédentes, les divergences pouvant ainsi être immédiatement portées à l’attention de l’enquêteur et de l’enquêté, d’où un taux d’erreur sensiblement inférieur. Deuxièmement, les séquences de questions qui dépendent des réponses données sont programmées d’avance, ce qui réduit le temps d’administration du questionnaire.

La méthode la plus répandue d’introduction des données demeure toujours la traditionnelle saisie au clavier par un opérateur expérimenté. Pour les très grandes études, les questionnaires sont habituellement envoyés à une entreprise sous-traitante spécialisée dans la saisie de données. Ces sociétés utilisent souvent un équipement spécialisé qui permet à un opérateur de saisir au clavier un questionnaire et à un second opérateur de ressaisir les mêmes données, à la suite de quoi les résultats de la seconde saisie sont comparés à ceux de la première pour s’assurer que les données ont été entrées correctement. Des procédures d’assurance de la qualité peuvent être programmées pour vérifier que chaque réponse se situe dans la plage permise et qu’elle concorde avec les autres réponses. Les fichiers de données résultants sont alors transmis au chercheur sur disque, sur bande ou par téléphone ou réseau informatique, sous forme d’un signal électronique.

Pour les petites études, il existe de nombreux programmes commerciaux pour micro-ordinateurs, qui offrent des fonctions d’entrée de données semblables à celles des systèmes spécialisés. Les logiciels en question comprennent des programmes de gestion de bases de données (dBase, Foxpro, Microsoft Access) et des tableurs (Microsoft Excel, Lotus 1-2-3). De plus, des fonctions d’entrée de données sont incluses dans de nombreux logiciels dont l’objet principal est l’analyse statistique (SPSS, BMDP, EPI INFO).

La saisie optique est aussi une méthode largement répandue d’enregistrement des données, qui convient pour certains questionnaires spécialisés. La lecture optique de marques ou détection optique permet de lire les questionnaires sur lesquels les participants ont inscrit leurs réponses en noircissant de petits rectangles ou cercles. Cette méthode est efficace lorsque chaque sujet remplit son propre questionnaire. Certains matériels plus perfectionnés et coûteux peuvent reconnaître l’écriture manuscrite, mais jusqu’ici cette technique ne permet pas encore de faire une saisie efficace des données dans des études à grande échelle.

L’archivage des questionnaires et les manuels de codage

Parce que l’information est une ressource de grande valeur qui est sujette à l’interprétation et à d’autres influences, les chercheurs sont parfois invités à partager leurs données avec d’autres. La demande de partage des données peut être motivée par une multitude de raisons, allant du désir de reproduire certains résultats à la crainte que les données n’aient fait l’objet d’erreurs d’analyse ou d’interprétation.

Lorsqu’on soupçonne que des données ont été falsifiées ou fabriquées de toutes pièces, il devient essentiel de pouvoir soumettre les documents originaux sur lesquels elles se basent à une vérification. Outre les questionnaires originaux et les fichiers informatiques de données brutes, le chercheur doit être en mesure de produire pour inspection les manuels de codage établis pour l’étude et les registres dans lesquels ont été inscrites toutes les modifications apportées en cours de codage, de saisie et d’analyse. Par exemple, si une donnée a été modifiée parce qu’elle avait initialement semblé aberrante, la modification et son motif devraient figurer sur un registre établi pour permettre des vérifications ultérieures. Ce type d’information est également précieux lors de la rédaction du rapport parce qu’il sert d’aide-mémoire permettant de déterminer comment ont été traitées les données sur lesquelles se fondent les conclusions que l’on se prépare à publier.

Pour ces raisons, le chercheur a l’obligation, lors de l’achèvement d’une étude, de s’assurer que toutes les données de base sont archivées pour une période appropriée et peuvent être retrouvées s’il est appelé à les produire.

L’AMIANTE: UNE PERSPECTIVE HISTORIQUE

Lawrence Garfinkel

Divers exemples de risques professionnels sont souvent cités non seulement pour illustrer les troubles de santé qui peuvent être liés aux expositions en milieu de travail, mais aussi pour montrer qu’une approche systématique de l’étude de populations de travailleurs peut mettre en évidence des associations significatives entre expositions et morbidité. L’amiante en est un exemple. Lawrence Garfinkel a écrit un article qui montre avec quelle élégance, mais aussi avec quelle simplicité, le défunt docteur Irving J. Selikoff a établi le risque élevé de cancer parmi les travailleurs de l’amiante. L’article est reproduit ici avec quelques modifications mineures, avec l’autorisation du CA-A Cancer Journal for Clinicians (Garfinkel, 1988). Les tableaux sont tirés de l’article original écrit par le docteur Selikoff et ses collaborateurs (1964).

L’exposition à l’amiante est devenue un problème majeur de santé publique, dont les ramifications vont au-delà du champ d’intérêt immédiat des professionnels de la santé, pour s’étendre aux domaines du législateur, du juge, de l’avocat, de l’éducateur et d’autres responsables de la collectivité. De ce fait, les maladies liées à l’amiante préoccupent de plus en plus aussi bien les cliniciens et les responsables de la santé que les consommateurs et le grand public.

Historique

L’amiante est un minéral très utile qui a été utilisé de multiples façons depuis des temps immémoriaux. Des études archéologiques en Finlande ont mis en évidence la présence de fibres d’amiante dans des poteries datant de 2 500 ans avant J.-C. On s’en servait pour faire des mèches de lampe au V^e siècle avant J.­C. Aux environs de 456 avant J.-C., Hérodote a mentionné l’emploi du tissu d’amiante pour l’incinération. L’amiante a été utilisé dans l’armure des soldats au XV^e siècle et, vers 1720, il entrait dans la fabrication de tissus, de gants, de chaussettes et de sacs à main en Russie. Bien que l’on ne sache pas exactement quand a été perfectionné l’art du tissage de l’amiante, on sait que les Anciens le travaillaient beaucoup avec le lin. La production commerciale de ce minéral a débuté en Italie vers 1850; il servait alors dans la fabrication du papier et des tissus.

Le développement de l’exploitation des mines d’amiante au Canada et en Afrique du Sud vers 1880 a fait baisser les coûts de production et a stimulé la fabrication de produits à base d’amiante. Son extraction et sa production aux Etats-Unis, en Italie et en Russie ont rapidement suivi. Aux Etats-Unis, l’utilisation de l’amiante comme isolant de canalisations a encouragé la production et, peu après, on s’en est servi dans diverses autres applications, notamment les garnitures de freins, les canalisations en ciment, les vêtements de protection, etc.

La production aux Etats-Unis est passée de 6 000 tonnes environ en 1900 à 650 000 tonnes en 1975, pour chuter ensuite de 300 000 à 33 000 tonnes entre 1982 et 1994.

On rapporte que Pline le Jeune (61-113 après J.-C.) parle, dans ses écrits, d’esclaves qui étaient tombés malades après avoir travaillé l’amiante. On mentionnait déjà au XVI^e siècle des pathologies professionnelles liées à l’extraction minière, mais le premier constat de fibrose pulmonaire chez un ouvrier de l’amiante a été dressé en 1906, en Angleterre. On a rapporté peu après un nombre anormal de décès en France et en Italie, parmi les ouvriers travaillant dans les applications industrielles de l’amiante, mais il a fallu attendre 1924 pour que soit clairement reconnue en Angleterre la pathologie provoquée par l’amiante. En 1930, Bois et Gloyne avaient rapporté trente-sept cas de fibrose pulmonaire.

La première mention du carcinome du poumon chez un malade atteint de «silicose de l’amiante» a paru en 1935. Plusieurs autres cas ont été rapportés par la suite. Des taux élevés de cancer du poumon chez des malades morts d’asbestose ont été signalés en 1947, 1949 et 1951. En 1955, en Angleterre, Richard Doll a signalé l’existence d’un risque anormal de cancer du poumon chez les personnes ayant travaillé dans une usine d’amiante à partir de 1935, avec un risque particulièrement élevé chez ceux qui avaient été employés pendant plus de vingt ans.

Observations cliniques

C’est dans ce contexte que le docteur Irving Selikoff a fait ses premières observations cliniques de la pathologie liée à l’amiante. Le docteur Selikoff était alors un scientifique distingué. Ses réalisations précédentes comprenaient le développement de l’isoniazide et sa première utilisation dans le traitement de la tuberculose, pour lesquels il a reçu le Prix Lasker en 1952.

Au début des années soixante, en tant que pneumologue pratiquant à Paterson (New Jersey), il observe de nombreux cas de cancer du poumon chez les ouvriers d’une usine d’amiante de la région. Il décide alors d’étendre ses observations à deux sections du syndicat des travailleurs de l’isolation d’amiante dont les membres aussi avaient été exposés aux fibres d’amiante. S’étant aperçu que beaucoup de gens ne croyaient pas encore que le cancer du poumon était lié à l’exposition à l’amiante, il comprend que seule une étude approfondie sur l’ensemble d’une population exposée pourrait les convaincre. Il se pouvait que l’exposition à l’amiante dans la population soit en rapport avec d’autres types de cancer, tels que le mésothéliome pleural ou péritonéal, comme quelques études l’avaient suggéré. La plupart des études des effets de l’amiante sur la santé menées dans le passé avaient porté sur des travailleurs des mines et des usines d’amiante. Il était important de savoir si l’inhalation des fibres avait également affecté d’autres groupes exposés à l’amiante.

Ayant entendu parler des réalisations du docteur E. Cuyler Hammond, alors directeur de la section de recherche statistique de la Société américaine du cancer (American Cancer Society (ACS)), le docteur Selikoff décide de lui proposer de collaborer à la conception et à l’analyse d’une étude. Le docteur Hammond avait publié quelques années plus tôt une étude prospective, qui devait faire date, sur le tabagisme et la santé.

Le docteur Hammond voit immédiatement l’importance possible d’une étude portant sur les ouvriers de l’amiante. Bien qu’il soit alors très occupé par l’analyse des données de la nouvelle étude prospective de l’ACS sur la prévention du cancer (Cancer Prevention Study I ou CPS I), qu’il avait entreprise quelques années plus tôt, il consent volontiers à collaborer pendant ses «loisirs». Il propose de limiter l’analyse aux ouvriers ayant au moins vingt ans d’ancienneté, qui auraient donc subi une exposition maximale à l’amiante.

Madame Janet Kaffenburgh, attachée de recherche du docteur Selikoff à l’hôpital Mount Sinai de New York, se joint à l’équipe. Elle travaille avec le docteur Hammond à la préparation des listes des sujets de sexe masculin à inclure dans l’étude, recherchant leur âge, leur date d’embauche, ainsi que les circonstances et les causes de leur décès. Elle tire des registres de la direction du syndicat les données sur les circonstances et les causes des décès. Cette information est ensuite recopiée sur des fiches cartonnées, qui sont ensuite littéralement triées à même le sol du salon du docteur Hammond, par M^me Kaffenburgh et lui-même.

Le docteur Jacob Churg, pathologiste du Barnert Memorial Hospital Center de Paterson (New Jersey), assure le contrôle pathologique des causes de décès.

L’étude résultante appartient à la classe des «enquêtes prospectives menées rétrospectivement». La qualité des registres du syndicat a permis l’analyse d’une étude à long terme pendant une période relativement brève. Bien que 632 hommes seulement aient été retenus pour l’étude, les données correspondaient en réalité à l’équivalent de 8 737 années-personnes d’exposition (voir tableau 28.16); 255 décès ont été dénombrés pendant les vingt années de la période d’observation, de 1943 à 1962 (voir tableau 28.17). C’est dans ce dernier tableau que l’on peut constater que le nombre observé de décès dépasse invariablement le nombre attendu, ce qui met en évidence l’association entre l’exposition professionnelle à l’amiante et un taux élevé de mortalité par cancer.

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